Spatial modeling of tumor microenvironment - Altunkara, Barış (Gebze Teknik Üniversitesi, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, 2023)
Kanser insanoğlunun uzun süredir cebelleştiği bir hastalıktır. Bu hastalığın birçok yönünü anlamış olmamıza rağmen, daha çok fazla öğrenilmesi gereken şey var. Bunun nedeni hastalığın, birçok organı, hücre türünü, işlemleri vs. etkiliyor olmasıdır. Bu doğrultuda kanser ile ilişkili hücresel parçaları, etkileşimleri ve işlemleri bir bütün olarak ele almak, kanseri anlamamıza yardımcı olacaktır. Bu yüzden de tümör mikro çevresini ve içeriğindeki etkileşimleri incelemek kansere yönelik kritik özellikleri bize gösterecektir. Tümör hücrelerinin çoğalma, bağışıklık sisteminde kaçış, bağışıklık hücrelerinin kontrolü, anjiyogenez, metastaz, hücre türü veya özelliklerindeki değişikler ve tümör uyku hali gibi özelliklerini incelerken dikkat etmemiz gereken önemli alanlardan biri hücrelerin birbirleri arasındaki ve mikro çevreleriyle olan iletişimleridir. Kanser başlangıcı, ilerlemesi ve prognoz gibi durumlar tümör hücrelerinin kendi aralarındaki ve mikro çevrelerindeki iletişimlerinden etkilenmektedirler. Kanser daha önce anormal mutasyonlar neticesiyle ortaya çıkan heterojen hastalık olarak düşünülürken, buna artık mikro çevre yapısı ve içeriği, çevresel hücre oranları ve aktivasyon durumları gibi özellikler de eklenmektedir. Örnek olarak, oksijenin miktarının tümör mikro çevresinde azalması hipoksi durumuna yol açar. Hipoksi durumu yüzünden ortamda bulunan hücreler tarafından hipoksi tarafından uyarılabilir faktörler (HIFs) üretilir. HIF'ler bir sürü genin promotör bölgesine bağlanabilir. Bu sayede, hücrelerin fenotipik özellikleri, hücre dışı matrisin (ECM) yapısı, hücrelerin metabolizmaları değişebilmektedir. Modelleme sayesinde, tümör mikro çevresindeki hücrelerin davranışlarını anlayabilir ve tümör mikro çevresindeki hedeflere yönelik daha etkili ilaçlar ve tedaviler geliştirilebilir. Bu tezde, C++ tabanlı PhysiCell/BioFVM modelleme ortamını kullandık. 2D veya 3D ajan bazlı doku modelleri bu yapıyı kullanarak geliştirilebilir. Araç XML ve CPP dosyalarını girdi olarak alarak tasarlanmış modellerin oluşmasını sağlar. Hücre içi modellerde, FBA (akı-denge analizleri), Libroadrunner gibi özellikler ile hücre içi dinamikler incelenebilir. SBML dosyaları, hücre özellikleri, salgıları ve reaksiyonlarını kurmak için kullanılmakta. Bu çalışmada, doku benzeri çok hücreli yapı tasarladık. Bu yapıda, bir sürü epitel hücrenin ortasına bir kanser hücresi yerleştirdik. Bu merkez çevresinde fibroblastlar ve makrofajlar bulunmaktadır. Ayrıca T-sitotoksik, T-düzenleyici, doğal öldürücü ve mezenkimal kök hücreler bulunmaktadır. Bu hücrelerin ayırt edici özellikleri, büyüme hızı, hareket motifleri, hücresel etkileşimler ve metabolit/protein vb. salgıları gibi konularda farklı davranmaya itmektedir. PhysiCell'in varsayılan dosyalarındaki C++, XML ve SBML dosyalarından farklı dosyalar kullanmaktayız. Bu dosyalardaki birçok özelliği ve kodları kendi modelimizi yansıtmak maksadıyla değiştirdim.

Cancer is one of the diseases that humanity suffered for a long time. We understood many aspects of this disease, but there is still much to learn. Because it is a complex disease that affects many processes, organs, cell types, and so on. We need to investigate cellular components, interactions and processes that are related to cancer as whole to understand its structure. In this scope, investigating the microenvironment of tumors and interactions in it can reveal fundamental features of cancer. One of the major fields to focus on when investigating tumor cell properties such as proliferation, immune evasion, immune cell controlling, angiogenesis, metastasis, cell type or feature differentiations, and dormancy is communication between cells and their microenvironment. Cancer initiation, progression, and patient prognosis are all influenced by interactions between tumor cells and their microenvironment. Cancer was previously thought to be a heterogeneous disease characterized by aberrant mutations in tumor cells; however, we now include microenvironment composition and stromal cell proportions or activation states to define the diverse structure of cancer. For example, oxygen depletion in tumor microenvironment makes hypoxic regions. Because of this hypoxia situation, cells in the tumor microenvironment produce hypoxia inducible factors (HIFs). HIFs can bind to promoter regions of lots of genes. Because of that, phenotypic features of cells, structure of extracellular matrix (ECM), cellular metabolisms can be changed. With the help of modeling, we can understand how cells in the tumor microenvironment behave and we can discover more effective drug or treatment targets in the tumor microenvironment. In this thesis, I used C++ based PhysiCell/BioFVM as the modeling environment. 2D or 3D agent-based models of tissues can be constructed and simulated using this tool. The tool takes XML file and CPP file codes as inputs to construct designed models. In intracellular models, FBA (flux balance analysis), Libroadrunner can be used to investigate intracellular dynamics. SBML files are used to establish cell features, secretions and reactions. In this work, I designed a tissue-like multicellular structure. In this structure, initially I had a single cancer cell in the middle of many epithelial cells. Fibroblast cells and macrophages are located around this core. Also, I have T-cytotoxic, T-regulatory, Natural Killer and Mesenchymal Stem cells. Distinct features of these cells lead them to behave differently in terms of growth rate, migration patterns, cellular interactions and metabolite/protein secretion. I am not using same C++, XML and SBML files with default PhysiCell has. I changed so many things to shape features according to my model.
Tümör mikroortamin uzaysal modellenmesi?
Keywords: Biyokimya; Biochemistry; Biyoloji