Investigation of anti-cancer effects of Cistus creticus L. (Cretan rockrose) grown under different salt stress levels in pancreatic cancer cell lines

Abstract

Pankreas kanseri, yüksek ölüm oranlarıyla dünya çapında kansere bağlı ölümlerin yedinci önde gelen nedenidir. Pankreas kanseri olan bireylerin %90'ından fazlasında onkojenik KRAS mutasyonları bulunurken, baskılayıcı genler olan SMAD4, TP53 ve CDKN2A inaktive edici mutasyonlarına da sahiptir. Cistus creticus L. subsp., genellikle Akdeniz bölgesinde yaygın olarak yayılım gösteren karakteristik bir türdür. C. creticus ekstraktlarının antibakteriyel, anti-inflamatuar ve anti-kanser özellikleri gösterdiği kanıtlanmıştır. Bu tez çalışmasında, farklı tuzluluk seviyelerinde (0, 30 ve 60 mM NaCl) hidroponik kültürde yetiştirilen C. creticus bitkileri, iki çözücü (%70 etanol ve distile su) kullanılarak ekstrakte edilmiştir. Pankreas kanseri hücre hatlarında bitki ekstraktlarındaki tuzluluk stresinin etkisi, biyoaktif bileşik içeriği ve terapötik etkinin hücre ölümü ve hücre sağkalımına etkisi incelenmiştir. Pankreas kanseri hücre hatları (PANC-1, MIA PaCa-2 ve AsPC-1) farklı C. creticus konsantrasyonları ile tedavi edilmiştir ve hücre sağkalımı, lipid metabolizması, otofaji, apoptoz ve nekroz sinyal yolları incelenmiş. Özellikle C. creticus'un etanol ekstraksiyonu, artan dozlarla birlikte azalan Reaktif Oksijen Türleri (ROS) ve azalan hücresel mitokondriyal aktivite ile hücre ölümü ve hücre sağkalımı üzerinde dikkate değer bir terapötik etki göstermiştir. C. creticus'un etanol özleri daha yüksek polifenolik içeriğe sahiptir ve su özlerinden daha etkilidir. C. creticus'un pankreas kanseri hücre hatlarında lipit metabolizması hedefli önemli bir antioksidan olduğu bulunmuştur. Bu araştırma, C. creticus üzerindeki abiyotik stresin C. creticus'un kanser üzerindeki terapötik etkinliği ile nasıl ilişkili olduğunu değerlendirmek için önemli olabilir.Pancreatic cancer is the seventh leading cause of cancer-related deaths worldwide, with high mortality rates. Over 90% of individuals with pancreatic cancer have oncogenic KRAS mutations, whereas the suppressor genes SMAD4, TP53, and CDKN2A have inactivating mutations. Cistus creticus L. subsp. is a characteristic species commonly distributed in the Mediterranean region. It has been proved to C. creticus extracts show antibacterial, anti-inflammatory, and anti-cancer traits. In this study, C. creticus plants which were grown in hydroponic culture under different salinity levels (0, 30 and 60 mM NaCl) were extracted using two solvents (70% ethanol and distilled water). The effect of salinity stress in plant extracts, bioactive compound content and therapeutic impact on cell death and cell survival in pancreatic cancer cell lines were studied. Pancreatic cancer cell lines (PANC-1, MIA PaCa-2, and AsPC-1) were treated with different concentrations of C. creticus extracts and cell survival, lipid metabolism, autophagy, apoptosis, and necrosis signaling pathways were studied. Especially, ethanol extraction of C. creticus showed a remarkably therapeutic effect on cell death and cell survival through reduced Reactive Oxygen Species (ROS) and reduced cellular mitochondrial activity with the increasing doses. Ethanol extracts of C. creticus have higher polyphenolic content and are more effective than water extracts. It has been found that C. creticus is an important lipid metabolism-targeted antioxidant in pancreatic cancer cell lines. This research could be important to evaluate how abiotic stress on C. creticus relates to the therapeutic effectiveness of C. creticus on cancer.