Quantitative kinetic modelling of signaling pathways regulating pluripotency

Abstract

Kök hücreler her türlü doku ve hücre tipine farklılaşma ve kendini yenileme özelliklerine sahip özel bir hücre grubudur. Kök hücre çalışmaları çeşitli hastalıkların modellerinin oluşturulmasında, gelişim biyolojisi ve medikal biyoteknoloji gibi alanlarda bir çok fenomenin açıklanmasında ve yeni teknolojiler geliştirilmesine katkı sağlamaktadır. Somatik hücreler, 'yeniden programlama' süreçleriyle indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) kök hücre durumuna dönüştürülebilir. Yeniden programlama teknikleri sayesinde, birincil hücre popülasyonlarından nadir bulunan kök hücrelerin izolasyonu gibi zorlu süreçlerin üstesinden gelinerek kök hücreler elde edilebilmektedir.. Sinyal yolları, kök hücrelerin hücresel işlemlerini kontrol eder ve hedef gen ekspresyonunun düzenlenmesiyle hücrenin kaderi çizilir. Bu nedenle sinyal yollarının moleküler etkileşim ağlarının detaylı olarak araştırılması kök hücre çalışmalarında hayati önem taşımaktadır. Matematiksel modellemenin amacı, biyolojideki önemli fenomenleri, sistem biyolojisi yaklaşımları ile spesifik durumlar altındaki kompleks süreçleri açıklamaktır. Genellikle matematiksel modeler, bu biyolojik süreçleri denklemler ile simüle etmek ve önceden deneysel olarak test edilmemiş farklı çıktıları tahmin etmek için kullanılır. Bu tezde, somatik hücrelerin yeniden programlanmasında hücresel sinyal iletim yollarının ve bunların etkileşim ağlarının kantitatif kinetik modellemesi yeniden yapılandırıldı ve araştırıldı. 9 sinyal yolunun moleküler etkileşimlerine dayalı analizler sonucunda fare embriyonik fibroblast hücrelerinin uyarılmış pluripotent kök hücrelere yeniden programlanmasının dinamik yapısı deterministik ve stokastik simülasyonlarla araştırıldı. Bu model, kök hücre çalışmaları için kapsamlı bir in silico çalışma ortamı sunmaktadır.Stem cells are a special family of cells that have the ability to self-renew and differentiate into all types of tissues and cells. Stem cell studies contribute to the creation of models of various diseases, the explanation of many phenomena in areas such as developmental biology and medical biotechnology, and the development of new technologies. Somatic cells can be transformed into induced pluripotent stem cells (iPSCs) into the stem cell state by 'reprogramming' processes. Thanks to reprogramming techniques, stem cells can be obtained by overcoming difficult processes such as isolation of rare stem cells from primary cells populations. Signaling pathways control the cellular processes of stem cells and by regulation of target gene expression, fate of the cell is drawn. Therefore, investigating the molecular interaction networks of signaling pathways in detail is of vital importance in stem cell studies. The purpose of mathematical modeling is to explain important phenomena in biology, systems biology approaches, and complex processes under specific conditions by using mathematical equations. Generally, mathematical models are used to simulate states and dynamics of these biological processes and to predict different outcomes that have not been experimentally tested before. In this thesis, quantitative kinetic modeling of cellular signal transduction pathways and their interaction networks in the reprogramming of somatic cells has been reconstructed and investigated. As a result of the analyzes based on molecular interactions of the 9 signaling pathways, the dynamic structure of the reprogramming of mouse embryonic fibroblast cells into induced pluripotent stem cells was investigated with deterministic and stochastic simulations. This model offers a comprehensive in silico working environment for stem cell studies.