2-merkaptobenzotiyazol ile radikal aktif esterlerin görünür ışık aracılı C–S bağ oluşumunda l-prolinin eda kompleksi olarak kullanımı

Abstract

Bu çalışma, ucuz, doğal ve kiral bir molekül olan L-prolinin, fotoredoks reaksiyonlarında elektron donör-akseptör (EDA) kompleksi olarak ilk kez kullanımını konu almaktadır. Biyolojik uyumluluğu ve doğada bol bulunması nedeniyle sürdürülebilirliği yüksek olan L-prolinin, EDA kompleksi oluşturma kapasitesi literatürde yeterince incelenmemiştir. Bu doğrultuda, çalışmamız L-prolinin bu yeni işlevinin organik sentez alanına yenilikçi bir katkı sağlayabileceğini göstermeyi amaçlamaktadır. Reaksiyon sistemi, karboksilik asit türevlerinden elde edilen radikal aktif esterlerin (RAE), 2-merkaptobenzotiyazol (MBT) ile görünür ışık altında geçiş metali içermeyen koşullarda gerçekleştirdiği C–S bağ oluşumu esasına dayanmaktadır. Bu metodoloji, düşük sıcaklık ve çevre dostu ortamda çalışabilmesi sayesinde sürdürülebilir sentez yaklaşımları açısından önem arz etmektedir. Yapılan taramalarda, özellikle primer, benzilik ve tersiyer yapılı RAE'lerin yüksek verimlerle reaksiyona girdiği gözlemlenmiştir. Bu başarı, benzilik radikallerin rezonans kararlılığına, tersiyer radikallerin ise yapısal stabilitesine bağlanmaktadır. Buna karşın, sekonder alkil, aril ve alkoksi grubu içeren RAE'lerde düşük verimler ve bazı durumlarda ürün oluşmaması, ilgili radikallerin ya yeterli oluşmadığını ya da MBT ile etkileşime uygun yapıda olmadıklarını göstermektedir. Kontrol deneyleri, reaksiyonun radikalik bir mekanizma ile ilerlediğini açıkça göstermektedir. Işık veya prolin olmadan ürün oluşmaması, bu iki unsurun tepkime için zorunlu olduğunu kanıtlamıştır. Ayrıca TEMPO'nun tepkimeyi tamamen durdurması, radikal ara türlerin süreçte merkezi bir rol oynadığını doğrulamaktadır. Ön veriler, prolinin enantiyoselektif fotoredoks sistemlerde de işlevsel olabileceğini göstermektedir. Her ne kadar tam kontrollü kiral ortam sağlanmamış olsa da, görünür ışık altında asimetrik reaksiyonlara dair umut verici bir başlangıç sunulmuştur. Sonuç olarak, bu çalışma, L-prolinin EDA kompleksi olarak kullanılabilirliğini ve sürdürülebilir C–S bağ oluşumundaki etkisini ortaya koyarak organik senteze yeni bir yön sunmaktadır. Ilıman reaksiyon koşulları ve geniş substrat uyumluluğu, yöntemin hem temel araştırmalarda hem de uygulamalı alanlarda (ör. ilaç sentezi) kullanılabileceğini göstermektedir. Gelecekteki çalışmalar, düşük verimli sistemlerin yapısal analizleri ve asimetrik varyantların geliştirilmesiyle yöntemin kapsamını daha da genişletecektir.This study explores, for the first time, the use of L-proline — an inexpensive, natural, and chiral molecule — as an electron donor–acceptor (EDA) complex in photoredox reactions. Despite its high sustainability due to its biocompatibility and abundance in nature, the potential of L-proline to form EDA complexes has not been sufficiently investigated in the literature. Accordingly, this work aims to demonstrate that this new function of L-proline offers an innovative approach to the field of organic synthesis. The reaction system is based on the formation of C–S bonds under visible light and metal-free conditions between radical active esters (RAEs), synthesized from carboxylic acid derivatives, and 2-mercaptobenzothiazole (MBT). This methodology stands out as a sustainable synthesis strategy due to its operation at low temperatures and under environmentally friendly conditions. Screening studies revealed that primary, benzylic, and tertiary RAEs underwent the reaction with high efficiency. This success is attributed to the resonance stability of benzylic radicals and the structural stability of tertiary radicals. In contrast, RAEs containing secondary alkyl, aryl, or alkoxy groups exhibited low yields, and in some cases, no product formation was observed. These results suggest that such radical species either do not form efficiently or lack the appropriate electronic or steric properties required for effective interaction with MBT. Control experiments clearly confirmed that the reaction proceeds via a radical mechanism. The absence of product formation in the dark or without proline indicates that both parameters are essential for the reaction to occur. Furthermore, the complete suppression of the reaction in the presence of TEMPO, a radical scavenger, strongly supports the involvement of radical intermediates. It was also observed that proline contributes to the radical pathway by forming an EDA complex. Preliminary data also suggest that L-proline could be functional in enantioselective photoredox systems. Although a fully controlled chiral environment has not yet been established, the findings offer a promising starting point for developing asymmetric photoredox reactions under visible light. The ability of proline — a small, chiral, and sustainable molecule — to form EDA complexes in this context may contribute to the development of new strategies in photoredox chemistry. In conclusion, this study represents a significant step in organic synthesis by introducing both a novel EDA complex and a sustainable method for C–S bond formation via photoredox catalysis. The mild reaction conditions and broad substrate compatibility indicate that the method can be applied not only in fundamental research but also in practical fields such as pharmaceutical chemistry. Future work will aim to further elucidate the structural reasons behind the low reactivity of certain RAEs and to develop enantioselective variants, thereby expanding the scope of this methodology.