Accurate free energy calculations for dolvation of small molecules; and HBGAs binding to human norovirus-VP1 protein using QM, MD and ML-MD methods

Abstract

Son çalışmalar, küçük moleküller için belirli bir denge dışı geometride kuantum mekanik (QM) enerjisini tahmin etmek için makine öğrenimi (ML) yöntemlerinin kullanılabileceğini göstermiştir. "Moleküler Enerjiler için Doğru Nöral ağ motoru" (ANI) gibi birkaç model, C, H, O, N, F, Cl ve S içeren küçük moleküllerin enerjilerini, biyokimya ve biyofizik alanındaki problemleri çözmede faydalanılan Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT) seviyesinde hesaplamak için eğitilmiştir. Bu tezde, ANI-ML potansiyelleri, çözünme serbest enerji hesaplamalarını ve etkileşim enerjisini incelemek için yeni bir yöntem olarak kullanılmıştır. Burada, FreeSolv Veritabanındaki moleküller (~640) için wb97x/6-31G* düzeyinde bir MD simülasyonunun yörüngesini tek nokta enerjilerini hesaplamak için ANI-2x kullanan yöntem tanıtıldı. Daha sonra, yöntemimizden elde edilen topluluk ortalamaları, açık çözücü varlığında küçük organik bileşiklerin serbest çözünme enerjilerini tahmin etmek için kullanılır. Son bölümde, HuNoV-VP1 proteininin varlığında ve yokluğunda glikan alt birimleri arasındaki torsiyonları analiz etmek için yeni tanıtılan yöntem, ANI-2X ile SPE'yi hesaplayarak çok boyutlu potansiyel enerji yüzeyinin üretilmesi yoluyla etkileşimin ayrıntılarını anlamak için uygulanır. Sonuç olarak, tüm hesaplamalardan sonra, hesaplanan ve deneysel SFE'ler arasında iyi bir korelasyon değeri elde edilmiştir. Bu nedenle, tüm sonuçlar, ANI potansiyellerinin SFE ve BFE hesaplamaları için MD sonrası bir yöntem olarak yararlı ve sağlam bir aday olabileceğini göstermiştir.Recent studies have showed that machine learning (ML ) methods can be used to predict quantum mechanics (QM) energy at a given non-equilibrium geometry for small organic compounds. Several models using active learning such as "Accurate NeurAl networK engINe for Molecular Energies" (ANI) have been trained to calculate energies of small organic compounds containing C, H, O, N, F, Cl and S atoms in non-equilibrium conformations at the Density Functional Theory (DFT) level, which can be utilized to solve problems in the field of biochemistry and biophysics. In this thesis, ANI-ML potentials have been utilized as a new method to study the solvation free energy calculations and interaction energy. Here, the method which uses ANI-2x to calculate the single point energies the trajectory of an MD simulation at the wb97x/6-31G* level for the molecules (~640) in FreeSolv Database was introduced. Then, the ensemble averages from our method were used to estimate free energies of solvation of small organic compounds in the presence of explicit solvent. In the final part, newly introduced method was applied to analyze torsions between glycan subunits in the existence and absence of HuNoV-VP1 protein to understand details of the interaction by means of generation of multi-dimensional potential energy surface via calculating SPE with ANI-2X. As a result, after all calculations, a good correlation value between calculated and experimental SFEs was obtained. Therefore, all results indicate that ANI potentials may be a useful and robust candidate as a post-MD method for SFE and BFE calculations.