Investigating the possible effects of ATG9a-SIK2 interaction on autophagy under er stress conditions

Abstract

Obezite kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, insülin direnci, tip 2 diyabet ve bazı kanserler türleride dahil olmak üzere birçok metabolik hastalıkla ilişkilendirilmektedir. Obeziteninin moleküler temelini anlamak, risk oluşturduğu bir çok metabolik ve nörodejeneratif hastalığın ve hatta ilişkili bazı kanser türleri için yeni tedavilerin geliştirilmesi adına büyük önem taşımaktadır. Obez bireylerin merkezi sistemi ve obez hayvan modelleri dahil olmak üzere, metainflamasyonun varlığı metabolik olarak aktif dokularda birçok çalışmada rapor edilmiştir. Şiddeti azalmayan ER stres koşulları altında, birbirine bağlı olan UPR ve otofaji mekanizmalarının inflamasyon yolakların başlatılmasını desteklediği düşünülmektedir. SIK2, AMPK ile ilgili kinaz ailesine ait bir serin/treonin kinazdır ve karaciğer glukoneogenezi, lipogenez ve ketogenez dahil olmak üzere ana metabolik yolakları düzenlemede ve hormonal ve hücresel stress koşullarına bağlı olarak protein homeostazı korumada önemli bir role sahiptir. SIK2, sırasıyla p97/VCP ve HDAC4'ü fosforileyerek ERAD ve otofajinin yukarı regülasyonunu gerçekleştirmektedir. ER stres yanıt yolları ERAD, UPR ve otofaji, protein homeostazını yeniden sağlamak için uyumlu bir şekilde hareket eder. Kronik ER stresin, insülin ve leptin direnci dahil olmak üzere çeşitli hücresel patolojilerin altında yattığı öne sürülmüştür. Öyleki MSS'nde kronik ER stress çözülemezse hücresel kayıplar ve obezite gelişimi gözlenebilir. ATG9A, membranla ilişkili tek otofaji proteinidir ve besin yokluğu ile indüklenen otofajide, erken otofagozom oluşumunda kritik bir rol oynamaktadır. Ayrıda, son zamanlarda, ATG9A için otofajiden bağımsız birçk fonksiyonel rolü rapor edilmiştir. Bu çalışmada, otofajinin tek membran protein ATG9a ile hemostatik stres kinaz proteini ve yukarı akış aktivatörü VCP/p97 (ERAD bileşeni) olan SIK2 arasındaki, muhtemelen otofaji ve ERAD arasındaki düzenleyici iletişimi sağlayabilen fiziksel etkileşimi tanımladık.Obesity is associated with various health problems including cardiovascular diseases, insulin resistance, type 2 diabetes, and some cancers. Despite massive global efforts, the molecular underpinnings of obesity and related metabolic diseases remain unknown. Low-grade inflammation has invariably been reported in these metabolically active tissues, including the CNS of obese individuals and animal models of obesity. Under persistent unmitigated ER stress conditions, two interconnected mechanisms, UPR and autophagy, appear to underpin the initiation of inflammatory pathways. SIK2 is a serine/threonine kinase that belongs to AMPK related kinase family and has crucial role in the regulation of major metabolic pathways including liver gluconeogenesis, lipogenesis, and ketogenesis in addition to protein homeostasis in response to hormonal induction and cellular stress conditions. SIK2 has been implicated in the upregulation of ERAD and autophagy by phosphorylating p97/VCP and HDAC4 respectively. UPR pathways, ERAD, and autophagy act in concert to restore protein homeostasis under ER stress conditions. Unresolved chronic ER stress has been proposed to underlie various cellular pathologies including insulin and leptin resistances both in peripheral tissues and CNS leading to the development of obesity. ATG9a the only membrane-associated autophagy protein plays critical roles in the early autophagosome formation upon starvation-induced autophagy. Recently an autophagy-independent physiological role for ATG9a has been proposed in several studies. Here in this study, we identified a physical interaction between the only membrane protein of autophagy ATG9a and the hemostatic stress kinase SIK2 an upstream activator ERAD component VCP/p97, which presumably mediates a regulatory crosstalk between autophagy and the ERAD.