Yeni imidazolidindion türevlerinin ve platin komplekslerinin insan kanser hücrelerinde anti-tümör etkilerinin araştırılması

Abstract

Cisplatin, 1978 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından kanser tedavisinde kullanılmak üzere onaylanan ilk platin türevli ilaçtır. Uzun süredir kemoterapi alanında derin ve geniş kapsamlı bir etkiye sahip olduğu gösterilen cisplatinin, birçok kanser hastasının hayatta kalmasını önemli ölçüde artırdığı tespit edilmiştir. Bu keşfin ardından, çok sayıda platin varyantı hazırlanmış ve kanser hücrelerini öldürme ve tümör büyümesini inhibe etme yetenekleri açısından test edildi. Günümüzde, cisplatin tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte kombine olarak birçok farklı kanser türüne karşı kullanılmaktadır. Ancak yan etkiler ve direnç oluşumu gibi çeşitli sınırlamalarla birlikte, yenilikçi ve daha etkili platin türevli ilaçların araştırılmasında, çok çeşitli antikanser aktiviteler sergileyen ve eş zamanlı olarak cisplatinin dezavantajlarının üstesinden gelen yeni analoglarının tasarımına ve sentezine büyük ilgi gösterildi. Bu çalışmalarda farklı tipte ligandların kullanılmasıyla birlikte imidazolidindion türevlerinin çalışmalarda güçlü antitümör etkisinin olduğu bilinmektedir. Bu tez çalışmasında, yeni sentezlenen farklı imidazolidindion türevleri ve platin (II) komplekslerinin, MCF-12A, MCF-7, MDA-MB-231, HEK293, HeLa, PC3 ve LNCaP hücre hatlarında antikanser özellikleri incelenmesi amaçlanmaktadır. Bu kapsamda hücre proliferasyonu, apoptoz, hücre döngüsü analizlerine ek olarak, DNA hasarı, migrasyon ve invazyon analizleri gerçekleştirildi. Proliferasyon analizi ile hesaplanan IC50 değerleri ile analizler gerçekleştirildi. Yapılan çalışmalar sonucunda elde edilen bulgulara göre imidazolidindion türevli platin (II) komplekslerinin meme ve prostat kanseri hücre hatlarına farklı etkiler gösterdiği saptandı. L2aPt-Bis'in hücre proliferasyonunu düşürdüğü, cisplatine kıyasla meme kanseri hücrelerinde apoptozu ve DNA hasarını indüklediği tespit edildi. Ayrıca hücre döngüsünde duraklamaya neden olurken, hücrelerin migrasyon ve invazyon kapasitesini de önemli ölçüde azalttığı saptandı. Sonuç olarak, L2aPt-Bis meme kanseri tedavisinde tedavisinde umut verici kemoterapi ajanı olarak karşımızda durmaktadır.

Cisplatin is the first platinum-derived drug approved for use in cancer treatment by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1978. Cisplatin has had a profound and far-reaching impact on chemotherapy and has significantly improved the survival of many cancer patients. Following this discovery, multiple platinum variants were prepared and tested for their ability to kill cancer cells and inhibit tumor growth. Today, cisplatin is used alone or in combination with other drugs against many different types of cancer. However, with various limitations such as side effects and resistance formation, in the search for innovative and more effective platinum-derived drugs, great attention has been paid to the design and synthesis of novel analogs of cisplatin that exhibit a wide range of anticancer activities and simultaneously overcome the disadvantages of cisplatin. It is known that imidazolidindione derivatives have strong antitumor effects in studies, together with the use of different types of ligands. In this thesis, it is aimed to investigate the anticancer properties of newly synthesized different imidazolidinedione derivatives and platinum (II) complexes in MCF-12A, MCF-7, MDA-MB-231, HEK293, HeLa, PC3 and LNCaP cell lines. In this context, in addition to analyzes of cell proliferation, apoptosis, cell cycle, and DNA damage, migration, and invasion analyzes were performed. Analyzes were performed with IC50 values calculated by proliferation analysis. According to the results of the studies, it was determined that imidazolidindione-derived platinum (II) complexes have different effects on breast and prostate cancer cell lines. It was found that L2aPt-Bis decreased cell proliferation, induced apoptosis and DNA damage in breast cancer cells compared to cisplatin. It was also found that while it caused arrest in the cell cycle, it also significantly reduced the migration and invasion capacity of cells. In conclusion, L2aPt-Bis stands out as a promising chemotherapy agent in the treatment of breast cancer.