A personalized approach on molecular mechanisms of Alzheimer's disease: Mapping transcriptome on protein interactome

Abstract

Alzheimer hastalığı, toplumları sosyal ve ekonomik olarak etkileyen, uzun süreli, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır ve kesin bir tedavisi yoktur. Amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklarla karakterize olan hastalığın moleküler mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Hastalıkla ilgili araştırmaların büyük çoğunluğu verileri toplu olarak değerlendirmekte, bu da hastalığın heterojen doğası nedeniyle hastalar arasında oluşan moleküler farklılıkları gizlemektedir. Bu çalışmada, kişiselleştirilmiş bir yaklaşım benimsenmiş ve 403 Alzheimer hastasının transkriptom verileri, insan protein interaktomu üzerinde ayrı ayrı haritalanarak analiz edilmiştir. Bu amaçla, KeyPathwayMiner ve DOMINO olmak üzere iki farklı algoritma kullanılarak her hasta için protein etkileşim alt ağları keşfedilmiş ve DOMINO'nun hastalıkla ilişkili genleri ve fonksiyonel GO/yolak terimlerini yakalamada daha etkili olduğu görülmüştür. Hastalığın en çok mitokondri, bağışıklık yanıtı, hücre ölümü ve endoplazmik retikulum ile ilgili yolakları etkilediği gözlemlenmiştir. Ayrıca, kişiselleştirilmiş yaklaşımın toplu analizden önemli ölçüde daha verimli olduğu ve Alzheimer hastalığının moleküler etkilerinin daha derinlemesine anlaşılmasını sağladığı gösterilmiştir. Buna ek olarak, hastalar aynı transkriptomik veri setine dayalı olarak hastalığın yakın zamanda bildirilen moleküler alt tipleri doğrultusunda beş grupta analiz edilmiş ve her bir alt tipin kendine özgü karakteristik bir profile sahip olduğu tespit edilmiştir.Alzheimer's disease is a long-term, progressive neurodegenerative disease that affects societies socially and economically, and there is no accurate treatment. The molecular mechanism of the disease, which is characterized by amyloid plaques and neurofibrillary tangles, has not yet been fully elucidated. The vast majority of research studies on the disease evaluate the data collectively, which obscures the molecular differences among patients due to the heterogeneous nature of the disease. In this study, a personalized approach was adopted and the transcriptome data of 403 Alzheimer's disease patients was analyzed by mapping it on the human protein interactome individually. To this end, protein interaction subnetworks for each patient were discovered by using two different algorithms, KeyPathwayMiner and DOMINO, and it was found that DOMINO is more effective in capturing genes and functional GO/pathway terms associated with the disease. It was observed that the disease mostly affects the pathways related to mitochondria, immune response, cell death and endoplasmic reticulum. Additionally, it was demonstrated that the personalized approach is significantly more efficient than bulk analysis and provides a more in-depth understanding of the molecular effects of Alzheimer's disease. Moreover, the patients were analyzed in five groups, in line with recently reported molecular subtypes of the disease based on the same transcriptomic dataset, and it was found that each subtype has its own characteristic profile.