Discovery of plant-based phenolic compounds for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis

Abstract

Sedef hastalığı ve atopik dermatit (AD), bağışıklık sistemindeki karmaşık işleyiş bozukluklarına dayanan, kronik, tekrarlayıcı ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen enflamatuvar deri hastalıklarıdır.Mevcut tedavi yaklaşımları, çoğu zaman semptomları baskılamakla sınırlı kalmakta, uzun vadeli kullanımda ise ciddi yan etkiler ve tedaviye karşı direnç gelişimi gibi sorunlar ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle, daha güvenli, etkili ve sürdürülebilir alternatif tedavi seçeneklerine duyulan ihtiyaç giderek artmaktadır. Son yıllarda, fenolik bileşikler gibi bitki bazlı doğal ürünler, anti-enflamatuvar, antioksidan ve immünmodülatör etkileri sayesinde birçok kronik inflamatuvar hastalığın tedavisinde potansiyel biyolojik ajanlar olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, literatür taraması yoluyla sedef hastalığı ve atopik dermatit ile ilişkili ortak hedef proteinler belirlenmiş, bu proteinler arasındaki etkileşimleri ortaya koymak amacıyla STRING veritabanı kullanılarak protein–protein etkileşim (PPI) ağı oluşturulmuştur. Elde edilen hedef proteinler AlphaFold aracılığıyla modellenmiş, ardından proteinlerin alternatif konformasyonları CABS-flex aracıyla analiz edilmiştir. Terapötik potansiyelleri yüksek olduğu bilinen Taraxacum officinale (karahindiba), Silybum marianum (devedikeni) ve Brassica nigra (kara hardal) bitkilerine ait fenolik bileşikler, PubChem veritabanından elde edilerek çalışmaya dahil edilmiştir. Seçilen fenolik bileşikler ile hedef proteinler arasındaki bağlanma afiniteleri, Smina yazılımı kullanılarak gerçekleştirilen moleküler yerleştirme (docking) simülasyonları ile değerlendirilmiştir. En güçlü bağlanma skorlarına sahip protein-ligand kompleksleri, yapısal stabilitelerini ve dinamik davranışlarını incelemek amacıyla GROMACS tabanlı moleküler dinamik (MD) simülasyonlarına tabi tutulmuştur. Simülasyon sonuçları, RMSD, Rg, SASA ve hidrojen bağları gibi parametreler üzerinden analiz edilmiştir. Ayrıca, protein-ligand bağlanma enerjilerinin daha hassas bir şekilde hesaplanabilmesi için MM/GBSA serbest enerji hesaplamaları gerçekleştirilmiştir. Elde edilen bulgular, özellikle belirli fenolik bileşiklerin, sedef hastalığı ve atopik dermatit tedavisinde hedef proteinlerle yüksek bağlanma afinitesi ve yapısal kararlılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu veriler, bu bileşiklerin gelecekte biyolojik doğrulama ve klinik çalışmalarla desteklenebilecek potansiyel terapötik ajanlar olabileceğini göstermektedir.Psoriasis and atopic dermatitis (AD) are chronic inflammatory skin diseases that significantly affect quality of life and are based on complex immune system dysfunctions. Current treatment approaches are often limited to suppressing symptoms, and long-term use can lead to serious side effects and the development of resistance to treatment. Therefore, there is an increasing need for safer, more effective, and sustainable alternative treatment options. In recent years, plant-based natural products such as phenolic compounds have emerged as potential biological agents in the treatment of many chronic inflammatory diseases due to their anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory effects. The study identified psoriasis and atopic dermatitis target proteins through a literature review. The STRING database allowed the construction of a PPI network that revealed the relationships between these proteins. AlphaFold generated target protein models for CABS-flex to evaluate their alternative conformations. In this study, phenolic compounds with high therapeutic potential, including those found in Taraxacum officinale (dandelion), Silybum marianum (milk thistle), and Brassica nigra (black mustard), were obtained from the PubChem server. Molecular docking analysis was performed to evaluate the interactions between the resulting phenolic compounds and target proteins. After docking, the resulting protein-ligand poses were ranked according to their highest binding affinity and then subjected to GROMACS-based molecular dynamics (MD) simulations to investigate their structural stability and dynamic behavior. To understand the dynamics of the protein-ligand complexes throughout the simulation, parameters such as root mean square deviation (RMSD), relative density (Rg), relative density (SASA), and number of hydrogen bonds were analyzed. In addition to these analyses, MM/GBSA analysis was performed to visualize the change in the binding energy of the protein-ligand complexes throughout the simulation, and an average binding energy was obtained. This study demonstrated that phenolic compounds derived from three different plants exhibited strong binding properties and structural stability when interacting with target proteins involved in psoriasis and atopic dermatitis disease pathways. These compounds could be potential therapeutic agents for the future, as future clinical studies support their potential applications.