Machine learning-based subtyping of renal cancer via non-apoptotic cell death pathways

Abstract

Apoptoz dışı programlanmış hücre ölümü, geleneksel apoptoz mekanizmasının ötesine geçen yeni yolların ortaya çıkmasıyla birlikte giderek daha fazla ilgi görmektedir. Bu çalışma, yakın zamanda tanımlanan apoptoz dışı hücre ölümü mekanizmalarının—nekroptoz, piroptoz, ferroptoz, parthanatos, otofajik hücre ölümü ve cuproptosis—moleküler temelini ve bu yolların farklı kanser türlerindeki özgül rollerini ortaya koymayı amaçlamaktadır. Araştırma, bu mekanizmaların kanser biyolojisindeki önemini ve gen ekspresyon profilleri aracılığıyla kanser türlerini ayırt etme potansiyelini incelemektedir. Apoptoz dışı programlanmış hücre ölümü (PCD) mekanizmaları, tümör davranışının kritik düzenleyicileri olarak öne çıkmış ve biyobelirteç keşfi ile kanser alt türlerinin sınıflandırılması için yeni fırsatlar sunmuştur. Bu çalışma, bu PCD yollarından türetilen gen ekspresyon imzalarının çeşitli kanser türlerinde tanısal değerini araştırmaktadır. The Cancer Genome Atlas (TCGA) veriseti kullanılarak özellikle böbrek kanserlerinde (KIRC, KIRP, KICH), aktivatör ve inhibitör genlerin düzenlenmesinin belirgin şekilde bozulduğu kanser türleri sistematik olarak belirlenmiştir. Biyolojik olarak anlamlı özellikler (örneğin entropi, PCA, yolak ortalamaları) kullanılarak, böbrek kanseri alt türlerini %94 doğrulukla sınıflandırabilen çok sınıflı makine öğrenmesi modelleri geliştirilmiştir. Boyut indirgeme ve SHAP tabanlı yorumlanabilirlik analizleri, bu alt türlerin özellikle piroptoz ve otofajik hücre ölümü tarafından şekillenen belirgin moleküler desenler sergilediğini ortaya koymuştur. Doku sınıflandırması ve tümör tanımlaması için gerçek zamanlı tahminler sunan Flask tabanlı bir web platformu (kidneycancerscope.com) geliştirilmiştir. Bu çalışma, apoptoz dışı hücre ölümü gen imzalarının kanser sınıflandırması için biyobelirteçler olarak kullanılabileceğini göstermekte ve yapay zeka destekli tanı platformlarının geliştirilmesini desteklemektedir.Non-apoptotic programmed cell death (PCD) has attracted growing interest due to the discovery of alternative mechanisms that function independently of traditional apoptosis. This study aims to elucidate the molecular foundations of recently characterized non-apoptotic PCD pathways—namely necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, parthanatos, autophagic cell death, and cuproptosis—and to explore their specific roles across various cancer types. Emphasis is placed on understanding how these pathways contribute to cancer biology and their potential utility in distinguishing cancer types based on gene expression patterns. Non-apoptotic PCD mechanisms have emerged as pivotal regulators of tumor progression, presenting novel avenues for biomarker discovery and cancer subtype classification. In this study, we evaluate the diagnostic relevance of gene expression signatures associated with these pathways across a diverse set of cancer types. Leveraging data from The Cancer Genome Atlas (TCGA), we identified specific cancers—particularly subtypes of kidney cancer—where the regulation of key activator and inhibitor genes is significantly altered. By constructing biologically informed features such as pathway-specific means, principal components, and entropy-based metrics, we trained multi-class machine learning models that achieved 94% accuracy in classifying kidney cancer subtypes (KIRC, KIRP, KICH). Dimensionality reduction techniques and SHAP-based interpretability analyses revealed distinct molecular profiles for each subtype, with pyroptosis and autophagic cell death emerging as dominant discriminative pathways. To facilitate real-time diagnostic application, we developed a Flask-based web platform (kidneycancerscope.com) capable of performing tissue classification and tumor subtype prediction. Overall, our findings highlight the potential of non-apoptotic cell death gene signatures as biomarkers for cancer classification and support the advancement of AI-powered diagnostic tools.