Gallik asit'in mezotelyoma hücre sinyallerine etkisinin araştırılması

Abstract

Malignant Mezotelioma (MM), mezodermal kökenli dokuların serosal boşluklarından kaynaklanan agresif ve öldürücü bir tümördür. MM vakaları endüstrinin gelişimiyle bağlantılı olarak ve asbestle yaygın muamele sonucunda son yirmi yılda yükselmiştir. Ülkemizde, Anadolu'nun kırsal alanlarında, özellikle İç ve Güneydoğu bölgelerinde oldukça ciddi bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. MM hastalığı'nın tedavisinde kullanılan geleneksel kemoterapötiklerin yetersiz kalması yeni uygulama ve ilaçların geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Bu tez çalışmasında, bitkilerde doğal olarak bulunan polifenollerden Gallik Asit (GA)'in mezotelyoma hücre proliferasyonu ile Epidermal Büyüme faktörü reseptörü (EGFR), ekstrasellular regulated kinase/mitogen activated protein kinase (ERK/MAPK), stresle active olan protein kinase/c-jun terminal kinase (SAPK/JNK), p38 ve PI3K/AKT sinyal yolaklarına etkisi incelenmiştir. Bu amaçla öncelikle GA'in hücre proliferasyonuna etkisi doz ve zamana bağımlı olarak incelenmiştir. Daha sonra GA'in EGFR, ERK, JNK, p38 MAPK ve AKT proteinlerinin fosforilasyon ve ekpresyon seviyelerine etkisi değerlendirlmiştir. İlaveten, EGFR sinyali alt yolağında aktive olduğu bilinen transkripsiyon faktörleri ELK-1, JUN, STAT1, STAT3 ve STAT5A değişmeleri mRNA seviyesinde incelenmiştir. Sonuçlarımız doğrultusunda, GA kontrol (Met5A) ve MM (SPC212) hücre proliferasyonunu baskılarken kontrol hücrelerinde daha az sitotoksisite göstermiştir. Protein analizleri, GA'in EGFR, ERK1/2 ve AKT fosforilasyonlarının konsantrasyon ve zaman bağımlı olarak baskıladığını göstermiştir. p38 MAPK fosforilasyonu GA uygulamasıyla artış gösterirken JNK fosforilasyonlarında değişim belirlenmemiştir. mRNA analizleri GA'in kısa zamanlı olarak STAT1, STAT3, STAT5 ve Elk-1 seviyelerini anlamlı şekilde azalttığını işaret etmektedir.Malignant mesothelioma (MM), is an aggressive and lethal tumor, originates from mesodermal-derived tissues of serosal cavities. The worldwide incidence of MM has risen dramatically during the past two decades as a result of widespread exposure to asbestos together with industrialization. In our country, this disease continues to be a serious public health problem in rural areas of Anatolia and particularly Central and South-Eastern parts. The failures of conventional chemotherapeutic regimens have made the search for and the development of new drugs and novel approaches critically important. In our project the impacts of Gallic Acid (GA) were investigated on MM cell proliferation and signal transduction molecules including Epidermal Growth Factor (EGFR) extracellular regulated kinase/mitogen activated protein kinase (ERK/MAPK), stress activated protein kinase/c-jun terminal kinase (SAPK/JNK), p38 MAPK. Our results indicated that GA suppressed both control (Met5A) ve MM (SPC212) cell proliferation. However ıt was less cytotoxic to control than tumor cells. In addition GA suppressed EGFR, ERK1/2 ve AKT phosphorylation at concentration and time dependent manner. Morever although p38 MAPK phosphorylations were induced, JNK phosphorylations were unchanged after GA treatments. mRNA analysis showed that STAT1, STAT3 and Elk-1 levels were down regulated shortly.