Metabolite biomarkers for the subtypes of alzheimer's disease from transcriptome data: A genome-scale metabolic modeling approach

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), ileri düzey bilişsel gerileme ve nöronların ölümüyle karakterize olan en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. Klinik semptomların başlamasından çok önce beyin anomalilerinin varlığı, erken tanıya olan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır. Bununla birlikte, AH'nin heterojen ve karmaşık bir patolojiye sahip olması, tek tip tanı stratejilerinin etkinliğini sınırlayabilmektedir. Bu çalışmada, Religious Orders Study and Memory and Aging Project (ROSMAP) ve Mount Sinai Brain Bank (MSBB) kohortlarında yer alan 295 hastadan elde edilen transkriptom verileri, TrAnscriptome-based Metabolite Biomarkers by On-Off Reactions (TAMBOOR) algoritması ile işlendi ve hücre dışına salgılanan metabolit salınım profilleri her hastaya özgü olarak tahmin edildi. Bunu yapabilmek için RNA-seq verileri insana özgü genom ölçekli bir metabolik modele haritalandı. Bu çalışmada analizler, iki ana başlık altında yürütüldü: 1) tüm AH hastalarını kapsayan genel metabolit salınım tahminleri ve 2) önceden tanımlanmış üç AH moleküler alt tipine özgü metabolit salınım tahminleri. Elde edilen tahminler sonucunda AH'de genel olarak asilkarnitin, HDL ve sulfolaktat metabolitlerinin sağlıklılara göre farklı aktivite gösterdikleri belirlendi ve bu bulgular önceki deneysel çalışmalarla desteklendi. Ardından, AH'nin üç ana alt tipine özgü biyobelirteç adayları belirlendi; alt tiplerin birinde betain, PGD2, 5-HETE ve prolin; bir diğer alt tipte kreatin fosfat, CDCA ve fosfoetanolamin; ve son alt tipte glikojen, hiyalüronat ve süksinik semialdehit ön plana çıktı. Ayrıca, önceki alt tip etiketleri, TAMBOOR tarafından tahmin edilen metabolit aktivitelerinin davranışları ile karşılaştırıldı ve öznitelik seçimi yaklaşımı kullanılarak alt tiplerin baskın olduğu sınıflar arasında anlamlı farklılık gösteren metabolitler belirlendi. Bu kapsamda elaidik asit, kortikosteron ve türevleri ile koenzim Q??, alt tipler arası farklılıkları vurgulayan önemli metabolitler olarak öne çıktı. Elde edilen bulgular ışığında, genel olarak AH'de bazı ortak metabolik değişiklikler görülmesine rağmen, farklı alt tiplerin kendilerine özgü metabolik profilleri olduğu ortaya konmuştur. Bununla birlikte, AH hastalarının alt tiplerine göre ayrımının yapılabilmesi açısından TAMBOOR ile başarılı tahmin edilen biyobelirteçlerin kritik bir öneme sahip olduğu anlaşılmıştır. Bu bütünleştirici yaklaşım, kişiselleştirilmiş tanı yaklaşımlarının oluşturulması ve AH'de hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için önemli bir potansiyel oluşturmaktadır.Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease, characterized by progressive memory impairment and changes in brain physiology. The presence of brain abnormalities long before clinical symptoms underscore the urgent need for early diagnosis. However, the heterogeneous and complex pathology of AD limits the effectiveness of single-type diagnostic strategies. In this thesis study, transcriptome data of 295 AD patients from the Religious Orders Study and Memory and Aging Project (ROSMAP) and Mount Sinai Brain Bank (MSBB) cohorts were used to predict extracellular metabolite production profiles for each patient using the TrAnscriptome-based Metabolite Biomarkers by On-Off Reactions (TAMBOOR) algorithm. The algorithm works by integrating RNA-seq data into a human genome-scale metabolic model. In this study, analyses were conducted under two main sections: (i) general metabolite secretion prediction by pooling all AD patients, termed the subtype-unaware approach, and (ii) metabolite secretion prediction specific to three previously defined AD molecular subtypes. The predictions revealed that acylcarnitine, HDL, and sulfolactate showed abnormal activity in the subtype-unaware approach, and previous experimental studies supported these findings. Then, biomarker candidates specific to the three main subtypes of AD were determined; betaine, PGD2, 5-HETE and proline in one of the subtypes; creatine phosphate, CDCA and phosphoethanolamine in another subtype; and glycogen, hyaluronate and succinic semialdehyde in the last subtype. In addition, metabolite activities predicted by TAMBOOR were analyzed with a feature selection algorithm to identify the metabolites showing significant differences between subtype-dominant clusters. In this context, elaidate, corticosterone and its derivatives, and coenzyme Q?? were determined as important metabolites, emphasizing differences between subtypes. In light of the findings, it has been demonstrated that although some common metabolic changes are observed in AD, different subtypes have their own metabolic profiles. Moreover, the biomarkers successfully predicted with TAMBOOR are of critical importance in terms of distinguishing AD patients according to their subtypes. This integrative approach holds significant potential for the establishment of personalized diagnostic frameworks and the development of targeted treatment strategies in AD.