IGF-1R sinyal yolağının genisteinle regülasyonunda P53'ün rolü

Abstract

Akciğer kanseri dünyada en yaygın görülen ve ölüm oranı en yüksek olan kanser türüdür. Erken safhalarda teşhisinin güç olması ve ileri dönemlerde günümüzdeki tedavi yöntemlerinin yeterli olmaması yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini gerektirmektedir. İnsülin benzeri büyüme faktörü reseptörü 1 (IGF-1R), akciğer kanseri dahil çoğu kanser tipinde aşırı ifadelenen bir reseptör tirozin kinaz molekülüdür. IGF-1R aktivitesi kanser hücre farklılaşması, hücre göçü, invazyon, anjiyogenez ve metastaz süreçlerinin devamlılığı için gereklidir. Genistein soya özütünden elde edilen östrojen analoğu bir izoflavondur. Östrojene benzerliği sayesinde östrojen reseptörü (ER) ve IGF-1R sinyal yolaklarına bağlanarak inhibisyona neden olmakta ve kanser hücre bölünmesinin durdurulmasını sağlamaktadır. Doğal bir ürün olması, yüksek dozlarda bile düşük toksisiteye sahip olması, radyoterapinin olumsuz etkilerine karşı koruyucu olması ve kemoterapide kullanılan kimyasalların daha düşük dozlarda etkili olmasını sağlaması sebebiyle kanser araştırmalarında tercih edilen bir kimyasaldır. Bu çalışmada genistein-IGF-1R ilişkisinde tümör baskılayıcı protein olan p53'ün rolü belirlenmek istenmiştir. NSCLC hücre hatlarıyla yapılan deneylerde genisteinin yüksek dozlarda kullanıldığında p53 pozitif hücrelerde hücre bölünmesini durdurduğu, tübilin polimerizasyonunu engelleyerek hücre şekillerini bozduğu, p53 negatif hücrelerde ise hücre bölünmesinde yavaşlamaya yol açtığı belirlenmiştir. Genisteinin farklı kanser türleri (prostat, meme) üzerinde daha önce gösterilen IGF-1R yolağını baskılama yetisinin NSCLC'de görülmemesi bu durumun hücre tipine özgü olduğunu göstermektedir. P53 miktarı yüsek dozda genistein kulanımıyla artan p53 pozitif hücrelerde p53 fosforilasyonunun gerçekleşmiyor olması, genistein-IGF-1R ilişkisinde p53 miktarındaki artışın tek başına yeterli olmadığını, p-p53 seviyelerinde de artışın gerekli olduğunu göstermiştir.

Lung cancer is the most common cancer type in the world with the highest mortality rate. In the future new therapeutic approaches need to be developed because of the difficulty of diagnosing at an early stage and the fact that the current treatment modalities are not effective enough or late stages. Insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R) is an overexpressing receptor tyrosine kinase molecule in many cancer types, including lung cancer. IGF-1R activity is required for cancer cell differentiation, cell migration, invasion, angiogenesis and the continuity of metastatic processes. Genistein is an estrogen anologue which extract from soy as an isoflavone. As a result of estrogen analogy, it binds to the estrogen receptor (ER) and IGF-1R signaling pathways, leading to inhibition and arresting cancer cell division. It is a preferred chemical in cancer research because it is a natural product, it has low toxicity even at high doses, protects against the adverse effects of radiotherapy and provides that chemotherapeutic chemicals are effective at lower doses. In this study, we aimed to determine the role of p53, a tumor suppressor protein, in relation to genistein-IGF-1R. In experiments with NSCLC cell lines, it has been determined that when genistein is used at high doses, it stops cell division in p53-positive cells, blocks cell formation by inhibiting tubulin polymerization, and slows cell division in p53-negative cells. The fact that genistein does not show the ability to inhibit the IGF-1R pathway, which previously shown on different cancer types (prostate, breast), in NSCLC, suggests that this effect is cell type specific. The fact that p53 phosphorylation does not occur in p53-positive cells, which have increased levels of p53 by the use of high-dose genistein, suggests that an increase in the amount of p53 alone is not sufficient in relation to genistein-IGF-1R and an increase in p-p53 levels is also necessary.