Integrative analysis of bladder cancer transcriptome data and genome-scale metabolic networks to understand dormancy mechanism

Abstract

Kanser, hücrenin temel işlevlerini düzenleyen mekanizmalardaki bozuklukların sonucunda ortaya çıkan ve çeşitli genetik değişikliklerden kaynaklanan kompleks bir hastalıktır. Kanser hücrelerinin metabolizması, hızlı çoğalmalarına yardımcı olacak şekilde normal hücrelerden farklılaşmaktadır. Kanserli hücrede temel sinyal yolaklarının etkilenmesi dışında glikoliz, oksidatif fosforilasyon ve makromolekül sentezi gibi metabolik yolaklarda da değişiklik görülür. Değişikliğe uğrayan metabolizmayı anlamak ve tedavi/ilaç bulabilmek adına kanser günümüzde en çok çalışılan konulardandır. Kanser çalışmasında ana sorunlardan biri, kanserin tedaviden uzun bir zaman sonra bile nüksetmesidir. Kanser tedavisi ve nüksetmesinin önlenmesi için kanser uyku halinin metabolizması iyi bilinmelidir. Bu mekanizmaların moleküler düzeyde anlaşılmasında son zamanlarda hesaplamalı biyolojisi yaklaşımından faydalanılmaya başlanılmıştır. Bu kapsamda, transkriptom verileri genom ölçekli metabolik ağlara haritalanarak kanseri biyokimyasal olarak anlamlandırmak hedeflenmektedir. Bu çalışmada kanser ve kanser uyku hali için elde edilen mesane kanseri transkriptomik verileri, literatürde mevcut iki farklı genom ölçekli metabolik ağa (Recon2.04 ve iHsa), iki farklı entegrasyon yöntemiyle (GIMME ve E-flux) haritalanmıştır. Bu yöntemler, ekspresyon seviyesi düşük genler tarafından kodlanan enzimlerin katalizlediği ve metabolik ağda yer alan tepkimeleri belirlemekte ve bu tepkimelerin inaktif olduğu/düşük hızda çalıştığı durumda diğer tepkimelerin hızlarını hesaplamaktadır. Bu simülasyonların hem kanser hem de kanser uyku hali için gerçekleştirilerek karşılaştırılması yapılmış ve çeşitli metabolik yolakların aktivitesindeki değişiklikler tahmin edilmiştir. Sonuçlar, kanser uyku halinde rol alan mekanizmaların aydınlatılmasına katkı sağlayacaktır.Cancer is a complex disease resulting from various genetic changes that lead to disorders in the mechanisms regulating the basic functions of the cell. The metabolism of cancer cells differs from normal cells mostly because they proliferate. In addition to the changes mainly in many signaling pathways, metabolic pathways such as glycolysis, oxidative phosphorylation and macromolecule synthesis are also altered in cancer cells. One of the main problems associated with cancer is the recurrence of cancer even after a long period of treatment, known as metastasis. Cancer cells that leave the primary tumor can be disseminated to other organs and stay there in a dormant state. The metabolism of cancer dormancy should be well known to treat cancer and prevent recurrence. Transcriptome-based approaches have recently been used to understand dormancy mechanisms at the molecular level. However, studies that map transcriptome data on genome-scale metabolic networks to elucidate dormancy metabolism are missing. In this study, transcriptomic data obtained for bladder cancer and its dormancy state were mapped on two different genome-scale metabolic networks (Recon2.04 and iHsa) by two different integration methods (GIMME and E-flux). The integration methods determine the reactions catalyzed by the enzymes encoded by low-expression genes in the metabolic network to constrain them with zero or low rates and predict the rates of other reactions. These simulations were compared for both cancer and cancer dormancy, and changes in the activity of various metabolic pathways were predicted. The results will contribute to the elucidation of mechanisms of cancer dormancy.