BMK1/ERK5 Sinyallerinin Nekroptoza Etkisinin Araştırılması

Abstract

Pro-apoptotik tedavilerde hücrelerin gösterdikleri direnç kanser tedavilerini başarısız kılan nedenlerden birisidir. Güncel tedavi stratejilerinde hücrelerin bir ölüm yolağına direnç gösterdiği durumda diğer programlı ölüm yolaklarının aktive edilmeleri hedeflenmektedir. Son zamanlarda üzerinde yoğun araştırmalar yapılan programlı nekroz (Nekroptoz)?da kanserde yeni bir tedavi seçeneği olarak önerilmektedir. Bununla birlikte, ölüm mekanizmaları arasındaki geçişlerde ne olduğuna dair bulgular hala açık ve net değildir. Bu yüzden, bu mekanizmalar arasındaki geçişin ve mekanizmalarda yer alan moleküllerin tanınması ve işleyiş detaylarının iyi anlaşılması tedavilerin başarısı açısından önemli ve gereklidir. MEK5/ERK5 yolaklarının apoptoza direnç mekanizmalarında rolü olduğu birkaç kanser türünde bildirilmiştir. MEK5 yolağının apoptoz ve otofaji gibi programlı ölüm mekanizmalarında rolü olduğuna dair veriler bulunsa da MEK5/ERK5 ve nekroptoz ilişkisi hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu kapsamda bu projede, ilk kez MEK5 yolağının genetik ve farmakolojik bloklama yöntemleriyle nekroptoza etkileri incelenmiştir. Bunun için iki farklı akciğer kanser hücre modelinde; MEK5 molekülünün genetik ve farmakolojik olarak susturulması nekroptozun anahtar moleküllerinden RIP3K ve MLKL fosforilasyonlarını yükseltmiştir. İlaveten Kontrol hücrelerine göre susturulmuş hücrelerde PARP ifadesinde artış göze çarpmaktadır. Nekroptoz aktivasyonu yapılan susturulmuş hücrelere RIP3 inhibisyonu yapıldığında hücrelerde apoptoz gözlenmezken, susturulmamış hücrelerde apoptoza geçişin gerçekleştiği tespit edilmiştir. Bu çalışma doktora öğrencisinin tez çalışması için ön veriler sağlamıştır. Bu projenin takibinde yapılacak daha detaylı nekroptoz ve apoptoz ölçüm çalışmalarının literatüre önemli ve değerli katkılar sağlanacağını ummaktayız.