Identification and investigation of cell types and cell-to-cell communication in non-small cell lung cancer

Abstract

Kanser, genellikle somatik mutasyonların sebep olduğu karmaşık ve heterojen bir hastalıktır. Bu mutasyonlar hücre büyümesinde düzensizliklere, çoğalmaya, tümör oluşumuna yol açan göçlere ve sonunda ikincil tümörlere (metastaz) sebep olur. Ortaya çıkabilecek en yaygın durumlar, kanser hücrelerini daha çok agresif yapan metastaz oluşumu ve hastalığın nüksetmesidir. Metastaz kanser hücrelerinin birincil tümörden etraftaki dokulara veya uzak organlara yayılmasıdır ve yüksek kanser hastalık ve ölüm oranının ana sebebidir. Nüks durumunda, kanser hücreleri uyku hali denilen büyümeme durumunda beklerler ve birkaç veya daha fazla yıl sonra tekrar çoğalmaya başlarlar. Bu uyku halindeki hücreler zorlu yaşam koşullarında immün takipten ve kemoterapinin tedavisinden büyümelerini durdurarak kaçarlar. Bir hastadan alınan bir örnek birden fazla hücre tipi içerir ve bu hücreler kendi aralarında reseptör-ligand etkileşimiyle haberleşirler. Hücre tipleri arasındaki etkileşimlerin belirlenmesi bir hasta için doğru bireysel tedavinin uygulanmasını sağlayabilir. Bu sebeple, önemli etkileşim çiftlerini hedef alarak hastalığın etkisini azaltmak veya yok etmek için moleküler etkileşimler daha iyi anlaşılmalıdır. Bu tez çalışmasında, tek hücre transkriptom verileri analiz edildi ve hücre-hücre etkileşimleri belirlendi, sonuçlar sinyal yolaklarıyla ilişkilendirildi, kişiselleştirilmiş ilaç hedefleri belirlendi ve akciğer kanseri tedavisinde ilaç yeniden konumlandırma için aday ilaçlar önerildi. Tezin bilimsel katkısı, uyku halinde olan ve çoğalan kanser hücrelerini hedefleyen etkili bir tedavi stratejisi ile küçük hücre dışı akciğer kanserinin prognozunu iyileştirmek için potansiyel sinyal yolakları hedeflerinin belirlenmesi olacaktır. Sonuçların kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarında tek hücre RNA dizileme verisinin kullanımında kavram kanıtı sağlaması hedeflenmiştir.Cancer is a complex and heterogeneous disease caused by generally somatic mutations. These mutations cause abnormality in cell growth, proliferation, migration that leads to tumor formation and eventually secondary tumors (metastasis). The most predominant cancer outcomes are metastasis and relapse that make cancer cells more aggressive. Metastasis is the spread of cancer cells from the primary tumor to surrounding tissues or to distant organs and is the main cause of high cancer morbidity and mortality. In relapse situation, cancer cells stay in a non-growth state which is called "dormancy" and start proliferating after few or more years. These dormant cells can escape immune surveillance and chemotherapy via growth arrest. A sample taken from a patient includes more than one cell type and these cells communicate each other by ligand-receptor interactions. Identifying interactions between cell types could lead to the right treatment of an individual patient. Therefore, molecular interactions should be better understood to decrease or abolish the effects of the disease via targeting the key interaction partners. In this thesis study, single-cell RNA sequencing datasets were analyzed, cell-to-cell communications were identified, interactions were associated with signaling pathways, personalized drug targets were identified and approved candidate drugs were proposed for drug repositioning in lung cancer treatment. The scientific contribution of the thesis will be the determination of potential signaling pathways targets to improve the prognosis of non-small cell lung cancer via an effective treatment strategy, which targets the dormant cells as well as the proliferating cancer cells. The results provide a proof-of-principle in use of scRNA-seq data in personalized medicine practices.