Integrative analysis of transcriptome data and genome-scale metabolic networks to identify candidate drug targets and drugs for Parkinson's disease

Abstract

Parkinson hastalığı (PH), dünyada milyonlarca insanı etkileyen nörodejeneratif bir hastalıktır. Genellikle 60 yaşın üzerindeki kişilerde görülür ve görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Araştırmalar, 65 yaş üstü kişilerde PH insidansının % 1 olduğunu, bu oranın 80 yaşın üzerindeki kişilerde ise % 4'e çıktığını göstermektedir. PD'nin moleküler mekanizmaları oldukça karmaşık olduğu için, mevcut tedavi yaklaşımları hala önleyici olmaktan uzaktır. Bu tez kapsamında, beyinin substantia nigra, striatum ve BA9 bölgelerinden elde edilen PH'ye özgü transkriptome verileri Gene Expression Omnibus veri tabanından elde edilmiş ve beyine özgü genom ölçekli bir metabolik ağ kullanılarak analiz edilmiştir. Bu doğrultuda, literatürde mevcut beyine özgü metabolik bir ağ olan iMS570 modeli, reaksiyonlarının sitozol veya mitokondride gerçekleşmesi bilgisi de dikkate alınarak geliştirilmiş ve 645 gen tarafından kontrol edilen 916 reaksiyonu içeren yeni bir beyine özgü metabolik ağ oluşturulmuştur. Bu ağ, iBrain645Hs olarak isimlendirilmiştir. Kısıt-bazlı metabolik modelleme yöntemleri olan FBA ve FBAwMC, sağlıklı ve PH durumlarındaki reaksiyon hızlarını tahmin etmek için kullanılmıştır. Hastalığa özgü metabolik profilleri tahmin etmek için, transkriptom verileri GIMME adı verilen bir yöntem kullanılarak iBrain645Hs metabolik modeline haritalanmıştır. Protein birikmesinin hücre metabolizması üzerindeki etkisi, FBA'nın moleküler sıkışıklığı hesaba katan değiştirilmiş bir versiyonu olan FBAwMC ile araştırılmıştır. Her iki yaklaşımda da literatürle uygun olarak enerji metabolizmasında bir azalma tahmin edilmiştir. Sistem tıbbı çerçevesinde, aday ilaç hedeflerini tahmin etmek için iBrain645Hs üzerinde tek gen delesyon simülasyonları gerçekleştirilmiş ve bu ilaç hedefleriyle etkileşime giren ilaçları belirlemek için ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı kullanılmıştır. Sonuçlar, kısıt-bazlı hesaplama yaklaşımlarının, PH metabolizmasının işleyişini anlama bakımından büyük bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease that affects millions of people around the world. It is generally encountered in people over 60 years old and its prevalence increases with age. Studies show that the incidence of PD is 1% among people over 65 years old, whereas this rate goes up to 4% in people over 80 years of age. Since the molecular mechanisms of PD is quite complex, available treatments approaches are still far from being preventive. In this thesis, PD-specific transcriptome data for substantia nigra, striatum, and BA9 regions of the brain were obtained from Gene Expression Omnibus database and analyzed using a brain-specific genome-scale metabolic network. Accordingly, a brain-specific metabolic network model, iMS570, was improved in terms of the compartmentalization of its reactions between cytosol and mitochondria to create a new brain metabolic network, iBrain645Hs, with 645 genes controlling 916 reactions. FBA and FBAwMC, which are constraint-based metabolic modeling methods, were used to predict rates of reactions in healthy and disease states. To estimate the disease-specific metabolic profiles, the transcriptome data were mapped on the iBrain645Hs metabolic model using a method called GIMME. The effect of protein aggregation on cell metabolism was investigated by FBAwMC, a modified version of FBA that takes into account molecular crowding. In both approaches, a decrease in energy metabolism was correctly predicted in accordance with the literature. Within the framework of systems medicine, single-gene deletions were performed on the PD specific metabolic network to predict candidate drug targets, and drug repositioning was used to identify drugs interacting with these drug targets. The results show that constraint-based computational approaches have a great potential in understanding the functioning of PD metabolism.