Network-based analysis of cognitive impairment and memory deficits from transcriptome data

Abstract

Hayati fonksiyonlarımızın kontrolünden tüm bilişsel mekanizmaların çalışmasına kadar birçok görevi olan beyin vücudumuzdaki en önemli organımızdır. Beynin çalışmasını negatif yönde etkileyen birçok etmen vardır ve yaşlanma bunların başında gelir. Yaşlanmanın öğrenme ve hafıza üzerindeki etkisini araştırmak amacıyla literatürde çok sayıda deneysel çalışma yapılmıştır ve bu çalışmalarda model organizma olarak sıçan (Rattus Norvegicus) kullanılmıştır. Sıçanlara hafıza testleri uygulanmış, hippocampus bölgesi çıkarılıp transkriptom verisi elde edilmiştir. Transkriptom deneylerinde anlamlı değişen genler hesaplanıp bu genlerin foksiyonel analizleri yapılarak yaşlanma sonucu oluşan bilişsel bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmalar literatür açısından zengin bir veri seti sunsa da, omik verinin moleküler etkileşim ağlarıyla birlikte incelenmesini içermemeleri açısından eksik bir yaklaşım sergilemektedir. Günümüzde çeşitli biyoinformatik yöntemler kullanılıp geliştirilerek büyük veriler işlenip anlamlandırılabilmektedir. Moleküler etkileşimleri de dikkate alan Alt-ağyapı keşfi (İng. Subnetwork discovery), ve Ağyapı çıkarımı (İng. Network Inference) yöntemleri, yeni nesil omik verilerin daha verimli bir şekilde anlamlandırılması açısından önemli ve kullanışlı biyoinformatik yaklaşımlardır. Bu tez çalışmasında hafıza ve bilişsel bozuklukların mekanizmasını anlamak için tasarlanan deneylerden elde edilen sıçan transkriptom verileri Gene Expression Omnibus veri tabanından indirildi ve iki alternatif alt-ağyapı keşfi yöntemi (BioNet ve KPM) kullanılarak protein etkileşim ağlarına dayalı alt-ağlar oluşturuldu. İkinci yöntem olan Ağyapı çıkarımı için de WGCNA algoritması ve Pearson korelasyonu yöntemleri karşılaştırmalı olarak kullanıldı. Bu yöntemlerle, gen çiftlerine ait gen ekspresyonu verileri arasındaki korelasyon hesaplanarak moleküler etkileşim ağları oluşturuldu, ve bu ağlar modüllere bölündü, fonksiyonel olarak incelendi. Çalışmamız; hafıza ve bilişsel bozukluklar ile ilgili transkriptom verilerinin bahsedilen yöntemlere ilk defa girdi olarak verilmesini sağlamıştır. Ayrıca öngördüğü etkileşim ağlarıyla bu bozuklukların moleküler mekanizmalarının aydınlatılmasına katkı sağlayacaktır.Brain is the most important organ in our body. It controls vital functions and all cognitive mechanisms. Aging is the most crucial factor that affects brain functioning. Numerous experimental studies were conducted in the literature to investigate the effect of aging on learning and memory performance by using model organisms. In those studies, memory tests were applied to the organism, and transcriptome data was obtained from the hippocampus region, which is accepted as the learning center of the brain. These studies are limited in terms of elucidating mechanisms because the transcriptome data was not mapped on molecular interaction networks. They only identified differentially expressed genes to associate aging with memory. Subnetwork discovery and Network Inference are useful bioinformatics approaches for more efficient interpretation of omics data, based on molecular interactions between proteins. In this thesis study, transcriptome data of learning and memory-related experiments from Rattus norvegicus were downloaded from the Gene Expression Omnibus (GEO) database and computationally analyzed. Two methods were alternatively used for each approach; Bionet and KPM for Subnetwork Discovery approach, and WGCNA and Pearson Correlation for Network Inference approach. The first approach enabled the identification of subnetworks by mapping transcriptome data on protein-protein interaction networks while the second one led to modules consisting of highly correlating genes. Functional analysis was performed on the identified modules and subnetworks. Our study analyzes transcriptome data related to memory and cognitive disorders together with molecular interaction networks for the first time, contributing to the elucidation of molecular mechanisms behind such disorders.