Accurate free energy calculations for binding of small molecules to SARS-CoV-2 main proteases, HIV-1 proteases and JNK1 protein kineases with molecular dynamics simulations using molecular mechanics, quantum mechanics and machine learning methods

Abstract

Makine öğrenimi (ML), potansiyel enerji yüzeylerini kuantum mekaniği (QM) doğruluğunda hesaplayabilmek de dahil olmak üzere bilimin her alanında yer almaya başlamıştır. Özellikle küçük organik moleküllerin proteinler gibi biyo-makromoleküllere bağlanması ile ilişkili serbest enerji değişimlerinin geleneksel yöntemlerden daha yüksek doğruluk ve daha düşük maliyetlerle birlikte tahmin edilmesi için kullanılabilir. Son zamanlarda ANI (Moleküler Enerjiler için Doğru Nöral ağ motoru) olarak adlandırılan çok yeni bir nöral ağ potansiyeli (NNP) C, H, O, N, F, Cl ve S atomlarını kullanan organik moleküllerin potansiyel enerji yüzeylerini wb97x/6-31G* seviyesi doğruluğunda belirlemek için aktif öğrenmeyi kullanır. Bu tezde, küçük organik bileşiklerin (inhibitörler) enzimlere bağlanma serbest enerjilerinin (BFE) tahmininde ANI potansiyellerinin başarısı araştırılmıştır. BFE'ler, ANI-2x tarafından üretilen enerjilerin Lineer etkileşim enerjisi (LIE) ve Moleküler Mekanik Poisson Boltzmann Yüzey Alanı (MM/PBSA) formüllerine yapılan adaptasyonlar ile tahmin edilmiştir. Burada ANI-2x potansiyellerinin küçük organik kovalent bileşikler için geliştirilmiş olmasına rağmen, moleküler dinamik (MD) simülasyonları tarafından örneklenen ligand-protein ve ligand-çözücü çiftleri arasındaki tek noktalı etkileşim enerjileri aracılığıyla kovalent olarak etkileşime girmeyen sistemler için de kullanılabileceğini gösteriyoruz. Covid-19 ana proteazlar, HIV-1 proteazlar ve JNK1 protein kinazlardan oluşan 54 protein-ligand sistemlerine ilişkin sonuçlarımız, LIE ve MM/PBSA yaklaşımları yerine ANI ile yapılan modifikasyonların (ANI_LIE ve ANI_PBSAe) çok daha doğru ve hızlı sonuçlar üretebileceğini göstermektedir. Tahminlerin, deneysel bağlanma serbest enerjileri ile korelasyonlarına bakıldığında da bunlar sırasıyla R=0.87-92'dir ve mevcut son-durum yöntemlerinden çok daha iyi performans gösterir.Machine learning (ML) tools have emerged in all aspects of science including the potential energy surfaces at the Quantum mechanical (QM) accuracy. In particular, ML tools could be utilized for estimation of free energy changes upon small organic molecules' binding to bio-macromolecules such as proteins with higher accuracy and lower costs than the conventional methods. A very recent neural network potential (NNP) called ANI (Accurate NeurAl networK engINe for Molecular Energies) employs active learning to determine the overall potential energy surfaces of organic molecules using C, H, O, N, F, Cl, and S atoms at the accuracy of the wb97x/6-31G* level. In this thesis, the success of ANI potentials has been explored in the prediction of binding free energies (BFE) of small organic compounds (inhibitors) to enzymes. BFEs were estimated by the adoption of ANI-2x produced energies in the formalisms of two different strategies: linear interaction energy (LIE) and Molecular Mechanics Poisson Boltzmann Surface Area (MM/PBSA). Although developed for small organic covalent compounds, we show that ANI-2x potentials could indeed be used to produce noncovalently interacting systems by means of single-point interaction energies between ligand–protein and ligand–solvent pairs sampled by molecular dynamics (MD) simulations. Our results on 54 protein–ligand complexes composed of Covid-19 main proteases, HIV-1 proteases, and JNK1 protein kinases show that the LIE and MM/PBSA modifications by ANI (ANI_LIE and ANI_PBSAe) can be much more accurate and fast with a correlation of R=0.87-0.92 to the experimental binding free energies respectively, outperforming current end-state methods.