Targeting fda drugs against SARS-CoV-2 main protease using free energy methods

Abstract

COVID-19 pandemisi, SARS-CoV-2 virüsünün yol açtığı küresel bir sağlık krizi olarak toplumları, ekonomileri ve sağlık sistemlerini derinden etkilemiştir. Pandemiye karşı etkili terapötik stratejilerin hızla geliştirilmesi gerekliliği, araştırmacıları zaman ve maliyet açısından daha avantajlı olan ilaç yeniden konumlandırma (repurposing) yöntemlerine yönlendirmiştir. Bu çalışmada, yaklaşık 2.500 FDA onaylı ilacın, SARS-CoV-2'ye karşı potansiyel etkinliğini araştırmak amacıyla sanal tarama teknikleri kullanılmıştır. Moleküler yerleştirme (docking), moleküler dinamik (MD) simülasyonları ve serbest enerji hesaplamaları gibi hesaplamalı yöntemler bir arada kullanılarak, etkili inhibitör adayları belirlenmiştir. Öncelikle, SARS-CoV-2 ana proteazı (Mpro) için GOLD yazılımıyla elde edilen bağlanma pozisyonları, ANI (Atomistik Nöral Ağ Potansiyeli) ile yeniden puanlanarak doğrulanmıştır. Daha sonra, Mpro için yüksek verimli sanal taramalar gerçekleştirilmiştir. En umut verici ilaç adayları, kapsamlı MD simülasyonları ve bağlanma serbest enerjisi analizleri (MM/GBSA, LIE gibi yöntemlerle) ile ileri düzeyde değerlendirilmiştir. Bu hesaplamalardan elde edilen sonuçlar, COVID-19 tedavisinde etkili olabilecek yeniden konumlandırılmış ilaçların belirlenmesine katkı sağlamış ve deneysel çalışmalara yön verici nitelikte olmuştur. Ayrıca, elde edilen sonuçlar doğrultusunda moleküllerin başlangıç yapılarının, moleküler yerleştirme ve simülasyon sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebileceği gözlemlenmiştir. Bu nedenle, bu çalışmada düşük enerjili konformerlerin üretimini sağlayan, DFT düzeyinde doğruluğa sahip ANI-ML potansiyellerini kullanan yeni bir algoritma olan DeepConf tanıtılmıştır. DeepConf, özellikle başlangıç yapısının denge konumundan uzak olduğu durumlarda, makine öğrenmesi potansiyellerinin düzgün olmayan bölgelerde takılı kalma riskine karşı etkili çözümler sunmaktadır. Ayrıca, daha az sayıda konformerler yüksek kaliteli sonuçlar elde etme ihtiyacında olan sistemler için de verimli bir yaklaşım sağlamaktadır.The COVID-19 pandemic, caused by SARS-CoV-2, has impacted global health systems and economies. In response, researchers are exploring drug repurposing as a strategy to quickly find potential treatments, given the long time and high costs involved in developing new drugs from scratch. Drug repurposing involves retargeting existing FDA-approved drugs, which already have extensive safety and efficacy data. This approach is particularly useful for rapidly spreading diseases like COVID-19. In this study, nearly 2,500 FDA-approved drugs will be screened through virtual screening techniques, including molecular docking, molecular dynamics simulations, and free energy calculations, to identify promising candidates for COVID-19 treatment. We first evaluate ANI, a machine learning potential with quantum mechanics accuracy, to rescore poses generated by GOLD docking software for known inhibitors of the SARS-CoV-2 main protease (Mpro). Next, we apply high-throughput virtual screening of FDA-approved drugs against Mpro using ANI and GOLD. The results from various binding energy calculations will guide experimental efforts to find effective COVID-19 therapeutics. After all these results, we think that the initial structure of the molecules can also change the docking and simulation results, so that we introduce a low energy conformer generation algorithm using ANI-ML potentials at DFT accuracy and benchmark in reproducing bioactive conformations. And we show that the method is efficient when the initial starting structure is far from equilibrium, when the ML potentials are stuck in non-smooth regions, and when the quality of the conformers in a less conformer size is demanded.