Computational evaluation of molecularly imprinted monomers that selectively bind alzheimer's disease apoE4 protein

Abstract

Alzheimer hastalığı, temel olarak hafıza kaybı ve bunama ile karakterize edilen ilerleyici bir nörolojik durumdur. Gelişimi, çevresel, yaşam tarzı ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimi tarafından etkilenmektedir. Bunlar arasında, apolipoprotein E'nin (apoE) apoE4 izoformu, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için önemli bir genetik risk faktörü olarak öne çıkmaktadır. ApoE4 ve apoE3 izoformları arasındaki tek kalıntı farkının yapısal sonucunu anlamak, AD nedenlerini anlamak, teşhis etmek ve tedaviler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Bu tez, apoE4 proteinine seçici olarak bağlanan moleküler baskı monomerlerini tanımlamak için yeni bir hesaplama metodolojisi sunmaktadır. Gelişmiş moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik simülasyonları kullanan çalışma, bu işlevsel monomerlerin apoE4 ile seçici etkileşimlerine odaklanarak, onu apoE3'ten etkili bir şekilde ayırmaktadır. Kapsamlı yaklaşım, her iki izoformun yapılarının hazırlanması ve analizi ile başlayan, ardından moleküler dinamik simülasyonları, moleküler kenetlenme simülasyonları ve protein-ligand etkileşim profili analizi ile devam eden ayrıntılı moleküler etkileşim analizlerini içermektedir. Araştırmamız, apoE3 yerine apoE4'e bağlanmak için belirgin bir tercih gösteren spesifik fonksiyonel monomerler, bütil akrilat (BA) ve 4-etilstiren (ES) belirledi. Ayrıca, 4-vinylanilin (VA) potansiyel bağlanma kabiliyetine sahip olarak tanımlanmıştır. Bu araştırma, Alzheimer hastalığında apoE4'ü hedefleyen moleküler baskı polimerlerinin (MIP'ler) tasarımı için hesaplama stratejilerinin kullanılmasında önemli bir ilerlemeye işaret etmekle kalmıyor, aynı zamanda gelecekteki apoE4 hedefli MIP araştırmaları için temel bir çerçeve oluşturmaktadır. Tezde kullanılan metodolojiler ve tanımlanan monomerler, Alzheimer hastalığı araştırmalarında yeni bir döneme zemin hazırlamakta, apoE3 ve apoE4 izoformları arasındaki yapısal farklılıkları daha iyi anlaşılmasını sağlayarak hedefe yönelik teşhis ve tedavi araçlarının geliştirilmesinin önünü açacaktır.Alzheimer's disease is a progressive neurological condition, primarily characterized by memory loss and dementia. Its development is influenced by a complex interplay of environmental, lifestyle, and genetic factors. Among these, the apoE4 isoform of the apolipoprotein E protein stands out as a significant genetic risk factor for late-onset AD. Understanding the structural outcome of one and only residue difference between apoE4 and apoE3 isoforms is critical in understanding AD causes, diagnosis, and developing treatments. This thesis introduces a novel computational methodology to identify molecularly imprinted monomers that selectively bind to the apoE4 protein. Employing advanced molecular docking and molecular dynamics simulations, the study focuses on the selective interactions of these functional monomers with apoE4, effectively differentiating it from apoE3. The comprehensive approach involves detailed molecular interaction analyses, starting with the preparation and analysis structures of both isoforms, followed by molecular dynamics simulations, molecular docking simulations and protein-ligand interaction profile analysis. Our investigation identified specific functional monomers, butyl acrylate (BA) and 4-ethylstyrene (ES), which demonstrate a pronounced preference for binding to apoE4 over apoE3. Additionally, 4-vinylaniline (VA) was identified as having potential binding capabilities. This research not only marks a significant advancement in using computational strategies for the design of molecularly imprinted polymers (MIPs) targeting apoE4 in Alzheimer's disease, but also establishes a foundational framework for future apoE4-targeted MIPs research. The methodologies employed and the monomers identified in the thesis lay the groundwork for a new era in Alzheimer's disease research, enhancing our understanding of structural differences between apoE3 and apoE4 isoforms, which will pave the way for targeted diagnostic and therapeutic tool development.