Regulatory networks of ETS transcription factors and their potential ALS-related target genes in amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

E26 dönüşümüne özgü (ETS) transkripsiyon faktörü ailesi, farklılaşma, proliferasyon, inflamasyon ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde temel bir rol oynar. Nöronlar üzerinde yapılan çalışmalar, ETS transkripsiyon faktörü ailesinin bir üyesi olan ELK1'in nöronal büyüme ve hayatta kalmada rol oynadığını ve nöroprotektif bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Laboratuvarımızın önceki mikroarray verilerinde, SH-SY5Y hücrelerinde ELK1'in aşırı ekspresyonu ve önemli ölçüde değişen genlerin nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili olduğu belirtilmiştir. ELK1, laboratuvarımızda daha önce Huntington ve Parkinson hastalığı ile ilişkili olarak incelenmiş ve nöroprotektif etkisi gösterilmiştir. Bu tez kapsamında, ELK1'in Amyotrofik Lateral Skleroz üzerindeki etkisi incelenmiştir. Amyotrofik lateral skleroz (ALS), istemli kas hareketlerini kontrol eden üst ve alt motor nöronları etkileyen ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Nöronal disfonksiyon ve ardından hücre ölümü ile karakterize edilen birçok nörodejeneratif hastalıkta olduğu gibi, ALS de sinir sistemi boyunca hücrelerde protein agregatlarının birikmesi ile karakterizedir. ALS ilerledikçe, proteinler omurilik motor nöronlarında daha da fazla birikmeye başlar. Bu sitoplazmik protein agregatları, hem sporadik hem de ailesel ALS hastalarında yaygın olarak görülür. Her iki durumda da, gen mutasyonları da hastalığın başlangıcında rol oynar. En yaygın genlerdeki mutasyonlar, Cu/Zn süperoksit dismutaz (SOD1), sarkomda füzyon (FUS) ve TAR DNA bağlayıcı protein-43 (TDP-43), sitoplazmada protein birikimlerine neden olur. Bu tezde, ETS transkripsiyon faktörlerinin potansiyel gen düzenleyici ağlarını (GRN) tanımlamak için kamuya açık transkriptomik veriler kullanılmış ve bu düzenleyici ağ, in vitro ALS hastalığı modellemesi ile hücre kültüründe doğrulanmıştır. In silico ve in vitro deneylerden elde edilen sonuçlar, ELK1'in ALS ile ilişkili genlerle potansiyel düzenlemesi ile ilgili bulguları ortaya koymuştur. Bu bulguların, gelecekte geliştirilebilecek ALS hastalığını hedef alan potansiyel terapötik ve/veya nöroprotektif çalışmaların önünü açması beklenmektedir.The E26 transformation-specific (ETS) transcription factor family plays a fundamental role in the regulation of various cellular functions, including differentiation, proliferation, inflammation, and apoptosis. Studies on neurons have shown that ELK1, a member of the ETS transcription factor family, plays a role in neuronal growth and survival and has a neuroprotective effect. In our laboratory's previous microarray data, it was noted that ELK1 overexpression in SH-SY5Y cells and significantly changed genes are associated with neurodegenerative diseases. ELK1 has been studied in our laboratory before in relation to Huntington and Parkinson's disease, and its neuroprotective effect has been demonstrated. Within the scope of this thesis, the effect of ELK1 in Amyotrophic Lateral Sclerosis was examined. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease that affects both upper and lower motor neurons, which control voluntary muscle movements. As with many neurodegenerative diseases characterized by neuronal dysfunction and subsequent cell death. ALS is also characterized by the accumulation of protein aggregates in cells throughout the nervous system. As ALS progresses, proteins begin to accumulate even more in the spinal motor neurons. These cytoplasmic protein aggregates are commonly seen in both sporadic and familial ALS patients. In both cases, gene mutations also play a role in the onset of the disease. Mutations in the most common genes, Cu/Zn Superoxide dismutase (SOD1), Fused in sarcoma (FUS), and TAR DNA binding protein-43 (TDP-43), result in protein accumulations in the cytoplasm. In this thesis, public transcriptomic data were used for identifying potential gene regulatory networks (GRNs) of ETS transcription factors and this regulatory network was validated in cell culture by in vitro ALS disease modelling. The results obtained from in silico and in vitro experiments revealed findings related to the potential regulation of ELK1 with genes associated with ALS. These findings are expected to pave the way for potential therapeutic and/or neuroprotective studies targeting ALS disease that may be developed in the future.