Agent bassed mathematical modelling of brain tissues and tumors

Abstract

Kanser, dünya çapında yaygınlığı artan, ekonomik ve sosyal sonuçları olan çevresel ve genetik faktörlerden kaynaklanan bir hastalık grubudur. En agresif beyin kanseri türlerinden biri olan glioblastoma (GBM), multimodal tedavilerdeki gelişmelere rağmen hala tedavi edilemez durumdadır. GBM tedavisine yönelik mevcut yaklaşım, farklı moleküler mekanizmaları hedef alan ilaçların kombinasyonu veya ilaç tedavisine ek olarak kemoterapi ve radyoterapinin kombinasyonudur. ve genellikle cerrahi rezeksiyonu takip eder. İlaç tedavileri tek başına ortalama 15 aylık bir sağkalım sağlar, bunun 3-5 aylık bölümü cerrahi rezeksiyon sayesindedir. Bir diğer umut vadeden yaklaşım ise bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerine saldırması veya ilaç taşıması için yeniden programlanmasına dayanan immünoterapidir. Tüm bu tedaviler son yıllarda kanserle mücadelede ön plana çıkmıştır, ancak ilaçların geliştirilmesi ve test edilmesi süreçleri çok maliyetli ve zaman alıcıdır. Hesaplamalı/matematiksel modeller, tümör hücreleri ve mikro çevreleri arasındaki karmaşık ilişkileri çözmemize yardımcı olabilir. Son yıllarda, ilaç geliştirme sürecinin maliyetini ve süresini azaltmak için ajan tabanlı matematiksel modelleme kullanılarak sanal doku ortamında ilaçların test edilmesine vurgu yapıldı ve bu amaca hizmet etmek için birkaç modelleme aracı önerildi. Bu araçlardan biri olan PhysiCell/BioFVM, üç boyutlu (3B) alanda hücre-hücre ve hücre-mikroçevre etkileşimlerini simüle ederek silico sanal dokular oluşturmak için ajan tabanlı, açık kaynaklı bir modelleme çerçevesi sağlar. Araştırmacıların büyük ajan gruplarının (hücrelerin) davranışlarını ve birbirleriyle nasıl etkileşime girdiklerini, farklı çevre koşullarına (hipoksi, normoksi, hipoglisemi vb.), ilaçlara ve diğer tedavilere nasıl yanıt verdiklerini incelemelerine olanak tanır. PhysiCell'in dezavantajlarından biri, yalnızca adezyon, kohezyon ve hücre döngüsü modellerine ek olarak 'hücreler arası' etkileşimleri simüle etmesidir. Bu nedenle, PhysiCell'in hücre metabolizması söz konusu olduğunda 'hücre içi' aktiviteleri hesaba katmak için diğer yaklaşımları dahil etmesi gerekir. Bu tez çalışması kapsamında, bu çerçeve kullanılarak çeşitli kanser modelleri oluşturulmuş ve çerçevenin dezavantajlarını telafi etmek için ek özel modüller ve işlevler geliştirilmiş ve diğer küçük değişiklikler yapılmıştır. Hücre içi yaklaşımın yokluğunu telafi etmek için özel bir FBA modülü geliştirilmiştir. Beyin tümörü ve mikro çevresi, yeni bir FBA modülüyle birlikte hücre tipi özgü metabolik modeller çalıştıran PhysiCell/BioFVM ve PhysiCell Studio kullanılarak matematiksel olarak modellenmiştir. Her modelde, on binden fazla bireysel hücre ve elliden fazla substrat, sağlıklı ve tümörlü dokulardan toplanan mekansal ve omik verilerin yanı sıra literatür bilgilerine dayalı biyolojik ve fiziksel özellikleri de dahil olmak üzere silico dokuya uygulanmıştır. Ek olarak, her model, geliştirdiğimiz FBA modülüyle PhysiCell yazılımının bir dezavantajını kapatarak hücre tipi özgü metabolik modeller üzerinde çalışmaktadır. Bu şekilde tümör hücreleri ve ilişkili tümör mikroçevresi (TME) ile sağlıklı hücreler, PhysiCell'in ajan bazlı mimarisi ve geliştirilen FBA modülünde çalışan hücre tipine özgü metabolik modeler, farklı hücre tipleri arasındaki heterojenliği yansıtabilen tek hücre düzeyinde yazılımsal olarak yeniden oluşturulur. Kötü huylu kanser hücreleri içeren ölçekli 3B doku modellerimiz, beyin tümörlerinin gelişiminde önemli bir rol oynayabilen ilişkili gen ürünleri ve metabolitler gibi yeni ilaç hedeflerini test etmek veya keşfetmek için sanal bir laboratuvar görevi görebilir.Cancer is a group of diseases caused by environmental and genetic factors that are increasing in prevalence worldwide, with economic and social consequences. Glioblastoma (GBM), one of the most aggressive forms of brain cancer, remains incurable despite advances in multimodal treatments. The current approach to GBM treatment is the combination of drugs targeting different molecular mechanisms or the combination of chemotherapy and radiotherapy additional to the drug therapy. and usually follows surgical resection. Drug therapies alone provide an average survival of 15 months, while resection corresponds to its 3-5 months. One other promising approach is immunotherapy, which is based on reprogramming immune cells to attack cancer cells or to carry drugs. All these therapies have come to the forefront in the fight against cancer in recent years, but the development and testing processes of drugs are very costly and time consuming. Computational/mathematical models can help us to unravel complex relations among tumor cells and with their microenvironment. In recent years, there has been an emphasis on testing drugs in a virtual tissue environment using agent-based mathematical modelling to reduce the cost and duration of the drug development process, and few modelling tools were proposed to serve this purpose. One such tool, PhysiCell/BioFVM provides an agent-based, open-source modelling framework for constructing in-silico virtual tissues, simulating cell-cell and cell-microenvironment interactions, in three-dimensional (3D) space. It allows researchers to study the behavior of large groups of agents(cells) and how they interact with each other, respond to different environmental conditions (hypoxia, normoxia, hypoglycemia etc.), drugs, and other treatments. One of the drawbacks of PhysiCell is that it only simulates 'intercellular' interactions such as adhesion, cohesion and the in addition to the cell cycle models. Thus, PhysiCell needs to incorporate other approaches to account for 'intracellular' activities when it comes to cell metabolism. In the scope of this thesis study, various cancer models are constructed with using this framework and additional custom modules and functions developed to compensate the drawbacks of the framework and other minor changes were made. A custom FBA module was developed to compensate for absence of intracellular approach. The brain tumor and its microenvironment were mathematically modelled using PhysiCell/BioFVM and PhysiCell Studio running cell-type specific metabolic models in conjunction with a novel FBA module. In each model, more than ten thousand individual cells and more than fifty substrates were implemented in the in-silico tissue including their biological and physical properties based on literature information in addition to spatial and omics data collected from healthy and tumor tissues. Additionally, each model works on cell type-specific metabolic models by resolving a drawback of the PhysiCell framework with the FBA module we developed. In this way tumor cells, and their associated tumor microenvironment (TME) and healthy cells are reconstructed at the individual agent level, that can reflect heterogeneity among different cell types even between individual cells within PhysiCell's agent-based continuum structure and cell-type specific metabolic models running on developed FBA module. Our models of malignant cancer cells and surrounding tissue can serve as a virtual laboratory to test or discover novel drug targets such as associated gene products and metabolites which can play a significant role in development of brain tumors.