Yapay Zeka Metotlarının Klasik Moleküler Dinamik Ve Kenetlenme Yöntemleriyle Kombine Edilerek Serbest Enerji Hesaplamaları

Abstract

Yüzyılımızın en büyük sorunları arasında yer alan ve her geçen gün bir yenisiyle karşılaştığımız hastalıklar ve bu hastalıklardan kaynaklı kayıplar ilaç kimyasının önemini ortaya çıkarmaktadır. İlaç tasarımında en önemli sorunlardan bir tanesi tasarlanan ilaç adayı molekülünün hedeflenen biyomakromoleküle bağlanma kuvvetinin doğru ve hızlı bir şekilde tahmin edilmesidir. Bağlanma veya çözünme serbest enerji hesaplamaları mevcut klasik yöntemlerle tahmin etmek hesapsal doğruluk ve kapasite açısından oldukça güçtür. Son yıllarda kimya alanında oldukça fazla uygulama alanı buymaya başlayan yapay zeka araçları, bilinen kuantum mekanik (QM) yöntemlerle hesaplanması nerdeyse imkansız olan onbinlerce atom içeren sistemlere kuantum mekanik düzeyinde hesaplama yapabilmeyi mümkün kılmaktadır. Bu projeyle, moleküler dinamik (MD) simülasyon yörüngelerini ve kenetlenme pozlarını yapay zeka (ML) araçlarıyla kombine ederek bağlanma ve çözünme serbest enerjilerinin hesaplanması gerçekleştirilmiştir. Bu proje çerçevesinde yapılan çalışmalarımız yöntemin çok daha düşük hesaplama maliyetiyle daha doğru ve hızlı sonuç alınabileceğini göstermiştir. Proje kapsamında yapay zeka araçları kullanılarak geliştirilen potansiyeller verilen bir sistemin toplam potansiyel enerjisini hesaplayacak bir kod haline getirilmiş ardından bu sistemde yer alan (ligand-çözücü veya ligand-protein gibi) farklı indeks gruplarından yola çıkarak etkileşim enerjilerini hesaplayabilen bir kod haline dönüştürülmüş ve böylece küçük organik bileşiklerin çözünme serbest enerjileri ve protein-ligand bağlanma serbest enerjileri hesaplanmasına olanak sağlamıştır. Bu hesaplamalar literaürde yer alan konvansiyonel yöntemlerle karşılaştırıldığında hız-doğruluk arasında çok daha iyi bir denge kurulmuştur. Moleküler mekanik (MM) tabanlı konvansiyonel yöntemlere göre çok daha doğru olarak hesaplanabilen ML tabanlı etkileşim enerjileri, farklı hesapsal stratejiler içerisinde örnek olay çalışması yapılarak test edilmiştir. Bu stratejiler, kenetlenme pozlarının yeniden skorlanması ve yüksek çıktılı sanal tarama (HTVS), MD yörüngesine uygulanan doğrusal etkileşim enerjisi (LIE) ve Poisson-Boltzmann yüzey alanı (PBSA) şeklindedir.