Tiroid Hormonunun, Sinaptik Plastisitenin Davranışsal, Moleküler ve Elektrofizyolojik Göstergeleri Üzerine Olan Geneomik ve Non-Genomik Etkilerinin Kanül İmplante Edilmiş Yetişkin Sıçanlarda İncelenmesi

Abstract

Amaç: Triiodotironinin gen ekspresyonunu düzenleyen nükleer reseptörlerinin aracılık ettiği genomik etkilerin tersine, tiroit hormonunun non-genomik etkileri hızla gerçekleşir ve protein sentez ve transkripsiyon inhibitörlerinden etkilenmez. Bu çalışmada, tiroid bezinin ?prohormonu? tiroksinin intra-hipokampal infüzyonunun hipokampal işlevler üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Kronik distiroidili hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, bu hormonun duygu-durum değişiklikleri ve bilişsel fonksiyonlar ile olan ilişkisini yetişkin beyin için de göstermiş olsa da, tiroksine ait non-genomik etkilerin katkısı ilk kez çalışılmıştır. Yöntemler: Deneyler intrahipokampal kanül yerleştirilmiş sıçanlarda gerçekleştirildi. L-tiroksin, tek başına veya genomik olmayan etkilerini bloklamak üzere tetrac ile; veya genomik etkilerini bloklamak için tiroit ve östojen hormon reseptörlerinin anlatımını susturmak amacıyla tasarlanan özgül small interface RNA?lar (siRNA) ile birlikte verildi. siRNA?ların etkinlikleri hücre dizilerinde test edildi ve daha sonra plazmide transfekte edildi. Programlanabilir bir mikroinfüzyon pompası kullanılarak infüzyonlar yapıldıktan sonra, bu sıçanların davranış testleri açık alan test düzeneği, T labirent ve Morris su tankı düzeneği kullanılarak yapıldı. Son davranış deneyinden 1 gün sonra mediyal perforan yol-dentat girus sinapslarının plastisitesi uzun dönemli güçlenme (UDG) kaydı ile ölçüldü. UDG 4 adet 100Hz frekanslı tetanik uyarım ile tetiklendi. Bir saat süren post-tetanik kayıttan sonra çıkartılan hipokampüs dokularında, p38-MAPK, Erk, Elk-1 ve diğer bazı genlerin anlatım düzeyleri ve protein miktarları PCR ve Western Blot tekniği kullanılarak belirlendi. Bulgular. Tiroksin infüzyonu sıçanların motor aktivitesini ve anksiyete göstergelerini etkilemez iken bu sıçanlar Morris su tankında daha kötü öğrenme performansı gösterdiler. Ayrıca tiroksin infüze edilen sıçanlarda UDG gücü kontrol grubu sıçanlara göre azalmış olarak bulundu. Tiroksin infüze edilen sıçanların hipokampsülerindeki ölçülen gen anlatımları, kontrol gruplarınkinden farklı değilken, p38 MAPK proteininin miktarı daha yüksekti. Tiroksin infüzyonu ile indüklenen tüm bu etkiler, tiroksinin tetrac ile birlikte verilmesi halinde kontrol sıçanlarına benzer olarak bulundu. Tiroit ve östrojen reseptörelerinin susturulması ise hormonun bozucu etkisini etkilemedi. Sonuç: Proje bulguları, tiroksinin P38-MAPK aktivasyonuna neden olan non-genomik bir etki sonucunda öğrenme performansı ve sinaptik plastisitede azalmaya neden olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. Tiroit hormonları ve MAPK yolağı arasındaki olası bağlantının hipokampal tutulumla karekterli demansın açıklanması ve tedavisinde bir rol oynayacağını düşünmekteyiz.