Investigation of dimerization in angiotensin receptors by computational methods

Abstract

Anjiyotensin reseptörleri birbirleriyle veya diğer reseptörlerle etkileşime girerek GPCR homo- veya heterodimerleri oluşturabilir. Dimerizasyonun bir sonucu olarak, sinyal yolları veya çiftleştikleri ve sinyal verdikleri G proteinlerinin türleri değişebilir ve sinyalleri artabilir veya azalabilir. Bu allosterik mekanizmanın aydınlatılabilmesi için etkileşim arayüzlerinin belirlenmesi önemlidir. Bu tezde ilk olarak anjiyotensin II tip 1 reseptörünün (AT1R) olası homodimer oluşturma ara yüzleri belirlenmiştir. Daha sonra, AT1R'nin anjiyotensin II tip 2 (AT2R) ile oluşturduğu AT1R-AT2R heterodimerinin etkileşim arayüzleri araştırılmıştır. Arayüzler moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullanılarak araştırılmıştır. AT1R homodimer için dört olası arayüz önerilmiştir. Bunlar sırasıyla TM1,2,8, TM5, TM4 ve TM4,5 sıkı arayüzleridir. Bir diğer önemli bulgu ise ILE238'in reseptörün inaktif durumunun korunmasında önemli bir rol oynamasıdır. AT1R-AT2R heterodimer için, biri simetrik diğeri asimetrik olmak üzere iki etkileşim arayüzü tanımlanmıştır. Bu arayüzler sırasıyla simetrik TM3,5,6 ve asimetrik TM1,2,8-TM3,4'tür.

Angiotensin receptors can interact with each other or with other receptors to form GPCR homo- or heterodimers. As a result of dimerization, their signaling pathways or the types of G proteins with which they couple and signal that they generate may change, and their signaling may increase or decrease. In order to elucidate this allosteric mechanism, it is important to determine the interaction interfaces. In this thesis, firstly, the possible homodimer forming interfaces of angiotensin II type 1 receptor (AT1R) were determined. Then, the interaction interfaces of AT1R-AT2R heterodimer formed by AT1R with angiotensin II type 2 (AT2R) were investigated. Interfaces were investigated using molecular dynamics (MD) simulations. Four possible interfaces are proposed for the AT1R homodimer. These are TM1,2,8, TM5, TM4, and TM4,5 tight interfaces, respectively. Another important finding is that ILE238 plays an important role in maintaining the inactive state of the receptor. Two interaction interfaces were identified for the AT1R-AT2R heterodimer, a symmetric (TM3,5,6) and an asymmetric (TM1,2,8-TM3,4) one.