Sübstitüe izoksazolin türevi bileşiklerin sentezi

Abstract

Furan halkası, hem fotokimyasal hem de kimyasal oksidasyon koşulları altında reaksiyona girdiğinde, yapısal olarak önemli bir dönüşüm geçirerek ?,?-doymamış-1,4-dion bileşiklerine dönüşmektedir. Bu dönüşüm, özellikle organik sentezde karmaşık moleküllerin oluşturulması için önemli bir ara basamak teşkil eder. Furan halkasına bağlı alkil yan zincirlerde yer alan nükleofilik gruplar, uygulanan oksidasyon koşullarına bağlı olarak oluşan ara ürünlerle etkileşime girerek, yapısal olarak karmaşık yeni bileşiklerin oluşumunu mümkün kılmaktadır. Bu çalışmada epiklorohidrin, furillityum ve metil furillityum ile regioslektif olarak açıldı. Alkil zincirin 2-posizyonunda bulunan hidroksil grubu basit modifikasyonlarla hidroksilamine çevrilip Boc2O ile korundu. Furan halkası NBS ile oksitlenerek izoksazolin iskeleti açığa çıkarıldı? Elde edilen ?,?-doymamış sistem, Ru3+ katalizörlüğünde parçalanarak izoksazolin karboksilik asit ve alkol türevleri elde edildi. Bu tez çalışması sonucunda, izoksazolin türevlerinin enantiyomerik olarak saf biçimde sentezlenebilmesine olanak tanıyan, literatürde ilk kez bu çalışmayla tanımlanan genel bir yöntem geliştirildi. Ayrıca, izoksazolinde bulunan imin grubu NaBH4/NiCl2.6H2O eşliğinde indirgenme denemeleri yapılarak asiklik 1,3-aminoalkol türevlerinin sentezleri de araştırıldı. İzoksazolin halkası, özellikle farmasötik kimyada önemli bir yapı taşıdır. Beş üyeli, heteroatom içeren bu halka; biyolojik olarak aktif birçok doğal ve sentetik bileşiğin yapısında yer almakta, başta antikanser, antimikrobiyal ve antiinflamatuvar olmak üzere çeşitli biyolojik aktiviteler göstermektedir. Stabil yapısı ve reaktif fonksiyonel gruplara sahip olması nedeniyle izoksazolin türevleri, ilaç tasarımı ve moleküler iskelet geliştirme açısından oldukça değerli bileşiklerdir. Çok sayıda antikanser bileşiğin yapısında yer alan 2-izoksazolin iskelet yapısına, 3- pozisyonundan L-fenilalanin ve L-lösin amino asitlerinin yerleştirilmesi ile yeni ve potansiyel olarak etkili antikanser bileşiklerin rasyonel tasarımı yapıldı ve bu bileşiklerin in silico yöntemlerle biyolojik etkileri incelendi. Bu sayede, yeni nesil hedefe yönelik antikanser ilaç adaylarının keşfi için güçlü bir yaklaşım geliştirildi.Furan undergoes a structurally significant transformation upon photochemical or chemical oxidation, being converted into an ?,?-unsaturated 1,4-dion. This transformation represents a key intermediate step, particularly in the synthesis of complex molecules in organic chemistry. Nucleophilic groups located on the alkyl side chains attached to the furan ring can interact with the intermediates formed under oxidative conditions, enabling the formation of structurally complex new compounds. In this study epichlorohydrine was opened regioselectively by furyl or methy furyil lithium. The hydroxyl group at the 2-position of alkyl chain was converted to the the Boc protected hydroxylamine via simple modifications. The isoxazoline skeleton was revealed by oxidation of furan unit by NBS. The ???-unsaturated double bond was cleaved by Ru3+ to obtain the isoxazoline carboxylic acid and alcohol derivatives. This thesis led to the development of a general methodology—described herein for the first time in the literature—that enables the enantiomerically pure synthesis of isoxazoline derivatives. Moreover, the syntehis of acyclic 1,3-aminoalcohol derivatives were investigated by the reduction of the imine unit of isoxazoline with NaBH4/NiCl2.6H2O. The isoxazoline ring constitutes a structurally significant scaffold, particularly in the field of pharmaceutical chemistry. As a five-membered heterocycle containing heteroatoms, it is found in a wide range of biologically active natural and synthetic compounds, exhibiting diverse pharmacological properties, most notably anticancer, antimicrobial, and anti-inflammatory activities. Owing to its structural stability and the presence of reactive functional groups, isoxazoline derivatives represent highly valuable entities in the context of rational drug design and molecular scaffold development. A rational design strategy was implemented to develop novel and potentially efficacious anticancer agents by introducing L-phenylalanine and L-leucine moieties at the 3-position of the 2-isoxazoline scaffold, a structural motif frequently encountered in numerous anticancer compounds. The biological activities of the designed molecules were systematically investigated through in silico methodologies. This study establishes a promising framework for the discovery of next-generation, target-specific anticancer drug candidates.