Genome-scale metabolic modeling of Drosophila melanogaster to unlock Parkinson's disease-related metabolic processes

Abstract

Parkinson hastalığı (PH), çeşitli genetik ve çevresel faktörlerin neden olduğu, dünya çapında en yaygın ikinci nörodejeneratif hastalıktır. PH'nin ilerlemesinin altında yatan metabolik süreçleri çözmek, yıllardır sürmekte olan araştırmaların konusudur. Birçok araştırmacı, ?-sinüklein (?Sin) proteinlerinin dopaminerjik nöronların kaybına neden olarak hastalık sürecinde merkezi bir role sahip olduğunu raporlamıştır. Ancak etkili tedavi stratejileri henüz geliştirilememiştir. Mevcut yaklaşımlar, temel olarak PH'nin erken evrelerine odaklanmak yerine hastalık semptomlarını hafifletmeyi amaçlamaktadır. Diğer yandan, bütünsel hesaplamalı yaklaşımlar hastalık metabolizmasına dair kapsamlı bir bakış açısı sağlayabilir. Bu bakımdan genom-ölçekli metabolik ağ modelleri, organizmadaki tüm metabolik bilgiyi barındıran güçlü platformlardır. Her ne kadar transgenik sinekler PH sürecini deneysel olarak araştırmak için yaygın olarak kullanılsa da bilgimiz dahilinde bu tez, Drosophila'daki PH metabolizmasını genom-ölçekli metabolik modelleme yoluyla farklı perspektiflerden analiz etmeye yönelik ilk girişimdir. Burada ilk olarak Drosophila için iDrosophila1 adı verilen genom-ölçekli bir metabolik ağ modeli geliştirilmiştir. Çünkü bu oganizma için literatürde bu tür kaynaklar çok sınırlıdır. Bu modelin tahmin performansının literatürdeki mevcut sinek metabolik modellerinden daha iyi olduğu gösterilmiştir. Ardından, bu metabolik model, PH ile ilişkili üç farklı uygulamada kullanılmıştır. İlk iDrosophila1 odaklı çalışmada PH ile ilişkili vitaminler ve bu vitaminlerin hastalık metabolizması üzerindeki etkisi ortaya çıkartılmış ve bu vitaminlerin PH için etkili bir adjuvan tedavi olma potansiyeline vurgu yapılmıştır. İkinci metabolik ağ temelli çalışmada PH'nin başlangıcına ilişkin olası metabolik süreçlere odaklanılmıştır. Buna göre, PH'nin başlangıcı hakkındaki mevcut hipotezi detaylandırmak için enteroendokrin hücre (çeşitli sinirsel özelliklere sahip özel bir orta bağırsak hücresi) ve gastrointestinal bakterilerden oluşan bir toplulukta ?Sin kaynaklı metabolik düzenlemeler ve etkileşimler karakterize edilmiştir. Son çalışmada ise, insanlar tarafından oluşturulan endüstriyel bir kimyasal olan GenX'in nörotoksikolojik değerlendirmesi için iDrosophila1 modeli kullanılmıştır. Bu kimyasalın metabolik etkisinin ?Sin kaynaklı metabolik regülasyonlarla karşılaştırılması ile beyin üzerindeki olası zararlı etkileri ortaya konulmuştur. Sonuç olarak, bu tezden elde edilen ön bulgular, PH'a dair farklı yönlerden literatüre katkı sağlamaktadır.Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder worldwide, induced by various genetic and environmental factors. Over the last decade, there has been a tremendous effort to decipher metabolic processes underlying the progression of PD. Many researchers reported that ?-synuclein (?Syn) proteins have a central role in the disease process by inducing the loss of dopaminergic neurons. However, effective treatment strategies have still not been developed. The current approaches mainly aim to alleviate disease symptoms instead of focusing on the early stages of PD. On the other hand, holistic computational approaches can provide a comprehensive insight into the disease metabolism during the progression of PD. In this regard, genome-scale metabolic network models are powerful platforms that harbor whole metabolic information within the organism. Even though transgenic flies are widely utilized to experimentally investigate the PD process, to our knowledge, this thesis is the first attempt to analyze PD metabolism in Drosophila from different perspectives through genome-scale metabolic modeling. Here, a genome-scale metabolic network model was first reconstructed for Drosophila called iDrosophila1, because such resources are very limited in the literature for this organism. The predictive performance of this model was shown to be better than the available generic fly models in the literature. Then, this metabolic model was used in three different applications associated with PD. In the first iDrosophila1-guided study, PD-related vitamins and their impact on the disease metabolism were revealed, highlighting the potential of these vitamins as an effective adjuvant treatment for PD. In the second metabolic network-based study, the possible metabolic processes associated with the onset of PD were investigated. Accordingly, ?Syn-induced metabolic regulations and crosstalk in a community of the enteroendocrine cell (a special midgut cell with various neural characteristics) and gastrointestinal bacteria were characterized to elaborate on the existing hypothesis about the onset of PD. In the last study, the iDrosophila1 model was used for the neurotoxicological assessment of a man-made industrial chemical, GenX. The comparison of this chemical's metabolic effect with the ?Syn-induced metabolic regulations showed its possible harmful impact on the brain. As a result, the preliminary findings obtained from this thesis contribute to the literature on PD in different aspects.