The effects of VEGF-C and SIK2 on polarization and recruitment of macrophages

Abstract

Dünya üzerindeki rastlanma oranı artık %10a erişmiş obezite, Tip-2 Diyabet, Metabolik Sendrom ve Kardiyovasküler hastalıklar gibi diğer birçok hastalığın da oluşmasına ve gelişmesine katkıda bulunmasıyla birlikte, insan hayatını tehlikeye sokan en önemli sağlık problemlerinden biri olarak değerlendirilebilir. Yüksek düzeyde Endoplazmik Retikulum stresi ve yağ dokudaki artan enflammatuvar makrofaj birikmesi genel olarak obezite durumunda ortaya çıkan insülin direciyle ilişkilendirilir. Obez bireylerin yağ dokularında SIK2'nin miktar ve aktivite olarak artışı ve SIK2'nin hem Endoplazmik Retiulum stres cevabında hem de makrofaj polarizasyonunda rol alıyor olması, bu kinazın obeziteye bağlantılı olarak ortaya çıkan kronik enflammasyonun gelişiminde potansiyel kritik bir rolü olabileceği fikrini bizlere vermiştir. Bu çalışmamızda, Simpson-Golabi-Behmel Sendromu (SGBS) insan adiposit hücre hattını ve THP-1 insan monosit/makrofajlarını kullanarak; SIK2'nin ve Endoplazmik Retikulum stresinin transkripsiyonel düzeyde insan adipositlerinin enflammatuvar pfofillerine etkisini ve strese ve SIK2 inhibisyonuna maruz kalmış hücrelerden alınan besiyerinin makrofaj polarizasyonu üzerine etkisini inceledik. Buna ek olarak, VEGF-C'yi overeksprese eden FVB fareleri yüksek yağlı diyete tabi tutarak, SIK2'nin yağ dokuya enflammatuvar makrofaj çağrılmasında görevli olduğu da bilinen VEGF-C/VEGFR3 yolağında bulunup bulunmadığına baktık. Sonuçlarımız, SIK2'nin, insan yağ hücrelerinden pro-enflammatuvar (IL-6) sitokin üretimini desteklerken anti-enflammatuvar (IL-5 ve IL-10) sitokinlerin üretimini baskılayarak obezite durumundaki kronik enflammasyon halinin gelişmesinde önemli bir düzenleyici rolü olabileceğini göstermektedir. Umuyoruz ki çalışmalarımız SIK2'nin potansiyel kapsamı hakkında bize yeni ufuklar açacak ve obezite, immün hastalıklar, eklem yangısı gibi çeşitli enflammatuvar hastalıklar için hedef alınarak bu hastalıkların teadvisine olanak sağlayacak.Obesity, of which prevalence has reached 10% in the entire globe, consists of great risks for human health via contributing to the development of other diseases such as type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular diseases. High levels of Endoplasmic Reticulum (ER) stress and inflammatory macrophage accumulation in adipose tissue is commonly associated with insulin resistance in obesity. Increased level and activity of SIK2 in adipose tissues of obese subjects along with the involvement of SIK2 in both endoplasmic reticulum stress response and polarization of macrophages suggests a potential critical regulatory role for this kinase in development of chronic low-grade inflammatory state associated with obesity. In our study, using Simpson-Golabi-Behmel Syndrome (SGBS) human adipocyte cell line and THP-1 human monocytes/macrophages, we investigated the effects of SIK2 and Endoplasmic Reticulum stress to the inflammatory profile of human adipocytes at transcriptional level and the effects of conditioned medium collected from stressed and SIK2 inhibited adipocytes on macrophage polarization. Furthermore, in VEGF-C overexpressing FVB background mice on HFD, we also try to characterize whether SIK2 is taking place in downstream of VEGF-C/VEGFR3 pathway which is shown to recruit inflammatory macrophages into the adipose tissue resulting increased levels of inflammation. In conclusion, our results may point out a critical role of SIK2 for the development of chronic inflammation in obesity via supporting the pro-inflammatory (IL-6) and suppressing the anti-inflammatory (IL-10 and IL-5) cytokine production in human adipocytes. We hope that our study bears a potential extent to SIK2 to be targeted in various inflammatory diseases including obesity, immune diseases, arthritis, dementia etc.,