Ani-Ml Potansiyellerinin Protein-Peptid Bağlanma Enerjisine Uygulanabilirliğinin Test Edilerek SARS-CoV-2 Mpro Substrat Etkileşimlerinin Bağlanma Enerjilerinin Hesapsal Olarak Belirlenmesi

Abstract

Biyokimyasal süreçlerde proteinler temel fonksiyon olarak başka moleküllerle non-kovalent olarak etkileşime girmektedir. Bu etkileşime ait bağlanma kuvvetinin doğru ve hızlı bir şekilde tahmin edilmesi son derece kritik rol oynamaktadır. Protein-peptit etkileşimlerine ait bağlanma serbest enerji hesaplamaları mevcut klasik yöntemlerle tahmin etmek hesapsal doğruluk ve kapasite açısından oldukça güçtür. Son yıllarda kimya alanında oldukça fazla uygulama alanı buymaya başlayan yapay zeka araçları, bilinen kuantum mekanik (QM) yöntemlerle hesaplanması nerdeyse imkansız olan onbinlerce atom içeren sistemlere kuantum mekanik düzeyinde hesaplama yapabilmeyi mümkün kılmaktadır. Daha önceki projenin bir uzantısı olan bu proje iki kısımdan oluşmaktadır. Birinci kısımda, moleküler dinamik (MD) simülasyon yörüngelerini yapay zeka (ML) araçlarıyla kombine ederek protein-peptit bağlanma serbest enerjilerinin hesaplanması gerçekleştirilmiştir. Bu proje çerçevesinde yapılan çalışmalarımız yöntemin çok daha düşük hesaplama maliyetiyle daha doğru ve hızlı sonuç alınabileceğini göstermiştir. Bu hesaplamalar literatürde yer alan konvansiyonel yöntemlerle karşılaştırıldığında hız-doğruluk arasında çok daha iyi bir denge kurulmuştur. İkinci kısımda, ana proteazın substrat tanıma mekanizması moleküler dinamik tabanlı kendi geliştirdiğimiz ve konvansiyonel serbest enerji yöntemleriyle incelenmiştir. Bu kısımda, SARS-CoV-2 ana proteazın substrat tanıma bölgesindeki kalıntı mutasyonlarının bağlanma serbest enerjisi üzerindeki etkisine odaklanmıştır. Temel bulgular, Mpro-peptit etkileşimlerinde alanin, valin ve glisin gibi küçük alifatik yan zincirli amino asitlerin baskın olduğunu göstermiştir. Özellikle, P1 konumundaki glutamin kalıntısının, substratlar ve ürünler arasında farklılık gösteren büyük değişiklikler sergilediği belirlenmiştir. Çalışma, aynı zamanda P3-P5 konumlarındaki arjinin amino asidinin ve P4?teki amino asidin etkileşimin gücünü artırabileceğini öne sürmüştür. Bu araştırma, Mpro-peptit tanımanın bu kritik yönlerini ilk kez aydınlatan ve değerli mekanistik anlayışlar sunan bir çalışmadır.