LNCAP hücrelerinde genistein-etkili IGF-1R regülasyonunda androjen reseptör bağımlılığı

Abstract

Soya ürünlerinde bol miktarda bulunan bir izoflavon olan genisteinin prostat ve meme kanseri hücreleri üzerinde hücre canlılığını baskılayıcı etkisi olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, bu bileşik potansiyel bir terapötik ajan olarak görülmektedir. Genisteinin birçok genin ekspresyonu üzerinde düzenleyici etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu genlerden biri de, insulin-benzeri büyüme faktörü-1 reseptörünü (IGF-IR) kodlamaktadır. IGF-IR, transmembran bir reseptör tirozin kinazdır ve ekspresyonunun birçok kanserde uyarıldığı belirlenmiştir. Androjen reseptörü (AR) sinyal yolağı, prostat kanser hücrelerinin gelişimi açısından kritik öneme sahiptir. Bu çalışmada, LNCaP insan prostat kanseri hücrelerinde genistein-etkili IGF-1R regülasyonunda AR bağımlılığı belirlenmeye çalışılmıştır. AR-özgül siRNA kullanılarak AR-susturulmuş hücrelerde IGF-1R ekspresyonundaki değişimler mRNA, protein ve promotor aktivite düzeylerine bakılarak incelenmiştir. Ayrıca, bicalutamide, ICI-182780, PD98059 ve LY294002 kullanılarak sırasıyla AR, ER (östrojen reseptörü), MAPK ve PI3K sinyal yolakları inhibe edilmiş hücrelerde IGF-1R ekspresyonundaki değişimler araştırılmıştır. Elde edilen sonuçlar, AR'nin, IGF-1R'nin genistein-etkili negatif regülasyonunda rolü olduğunu göstermiştir. Ayrıca, düşük dozda genisteinin IGF-1R ekspresyonu üzerindeki uyarıcı etkisinde ER yolunun rolü olabileceği gözlenmiştir.Genistein, an isoflavone, found in large quantities in soy products, is known to have a repressive effect on the proliferation of prostate and breast cancer cells. Thus, this compound is seen as a potential therapeutic agent. It has recently been shown that genistein has a regulatory effect on the expression of many genes, one of which encodes insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R). IGF-1R is a transmembrane receptor tyrosine kinase and its expression is induced in various cancers. Androgen receptor (AR) signaling pathway is critically important in terms of the development of prostate cancer cells. In this study, the AR dependency of IGF-1R regulation by genistein was investigated in LNCaP human prostate cancer cell line. Changes in IGF-1R expression in AR-knockdown cells, generated using AR-specific siRNA, were determined by analyzing the levels of mRNA, protein and promoter activity. In addition, alterations in IGF-1R expression were also determined in cells that are treated with bicalutamide, ICI-182780, PD98059 and LY294002 to specifically inhibit AR, ER (estrogen receptor), MAPK and PI3K signaling pathways, respectively. Our results suggest that AR may have a role in the inhibition of IGF-1R expression by genistein. Furthermore, it was observed that ER pathway may play a role on the low-dose genistein-induced IGF-1R expression.