Ağyapı çıkarımı tekniklerinin metabolom verilerine uygulanarak hücrenin biyolojik amacının incelenmesi

Abstract

Yapılan çalışmada amaç, yukarıdan aşağı hesaplamalı sistem biyolojisi yöntemleri kullanılarak metabolik ağyapıya şekil veren biyolojik amacın belirlenmesidir. Bu amaç için, Escherichia coli ve Saccharomyces cerevisiae olmak üzere iki farklı mikroorganizma kullanıldı. Farklı biyolojik değişkenlikler için literatürden bu iki mikroorganizmaya ait dinamik modeller kullanılarak in silico deneysel veriler üretildi. In silico üretilen deneysel verilere yönlü ve yönsüz ağyapı çıkarımı için üç farklı yaklaşım uygulandı: istatistik-bazlı, optimizasyon-bazlı ve nedensellik bazlı. Gerçekleştirilen çalışmalarda, biyolojik amaç olarak minimum enzim üretimi (biyolojik ağyapıların seyrek aralıklı yapıda olması) incelenmiş ve çalışmalar bu doğrultuda gerçekleştirilmiştir. Yapılan çalışmaların bir sonucu olarak, Graphical Gaussian Model'in (GGM) yönsüz metabolik ağyapı çıkarımında en başarılı yöntem olduğu bulunmuştur. Seyrek aralıklı bir ağyapı üreten GGM metodu hücrenin bir amacının da minimum enzim üretimi olduğunu kanıtlamıştır. Yönlü ağyapı çıkarımı için iyi sonuçlar elde edilmemiştir. Ancak, ortaya çıkan problemlere odaklanılmış ve bu problemlerin üstesinden gelmek amacıyla yeni bir yöntem önerilmiştir. Genetik algoritma tabanlı önerilen yöntem ile diğer yöntemlere göre daha iyi sonuçlar elde edilmesine rağmen genel olarak yönlü ağyapı çıkarımı için iyi sonuçlar elde edilemedi. Bu tez çalışması metabolik ağyapı çıkarımının kapsamlı bir analizini temsil etmektedir. Metabolom verilerine dayalı ağyapı çıkarımında yönsüz yöntemlerin daha başarılı olduğu, bu çalışma sayesinde gösterilmiştir.The aim of this study is the determination of biological objectives of the cell which gives shape to metabolic networks by using `top-down? computational systems biology methods. For this purpose, two different microorganisms including Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae were used. In silico experimental data were generated for different biological variability by simulating dynamic models from literature belonging to these two microorganisms. Three different approaches were employed to infer directed and undirected metabolic networks from data: statistics-based, optimization-based, and causality-based. The tendency of cell metabolism for minimal enzyme production as a biological objective was investigated in detail. As a result, Graphical Gaussian Model (GGM), a statistics-based network inference method, was found to be the most successful method for undirected metabolic network inference. GGM method generated a sparse network, which indicated that minimum enzyme production is a biological objective of cells. Results obtained for directed network inference were not promising. However, focusing on the reasons behind, a new method was proposed in order to improve directed network inference methods. The proposed method based on genetic algorithm gave better results than other methods. This thesis study presents a comprehensive analysis of metabolic network inference. It was shown through this thesis work that best methods for network inference based on metabolome data are undirected methods.