İndolin-2-on türevlerinin kanser hücre proliferasyonuna etkisi

Abstract

Malign mezotelyoma (MM), vücudun plevral, peritoneal ve perikardiyal seröz boşluklarını kaplayan ince bir doku tabakasından kaynaklanan bir malignitedir. MM tedavisinde mevcut antikanser ilaçların seçiciliğinin düşük olması ya da hücrelerin zamanla direnç göstermesi gibi durumlar etkin ve güvenli tedavi için yeni ilaç adaylarının tasarımı ve sentezine ihtiyacın önemini ortaya koymaktadır. Kanser hücrelerini küçük moleküllü inhibitörlerle hedeflemek, potansiyel bir terapötik strateji olarak doğrulanmıştır. Bu kapsamda indolin-2-on potansiyel antikanser ajanları geliştirmek için kullanılan çok yönlü bir yapı iskelesidir. Bu çalışmada orijinal olarak tasarlanan ve sentezlenen indolin-2-on türevi dört bileşiğin anti-proliferatif aktivitesi değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin potansiyeli ilk olarak MTT analizi ile mezotelyum (MeT-5A) ve Malign Mezotelyoma (SPC111, SPC212) hücre hatlarında incelenmiştir. Bileşikler, her iki MM hücre hatlarında büyümeyi konsantrasyona bağlı inhibe ederek antikanser aktivite sergilemiştir. İlaveten bileşikler kanser hücrelerine kanser olmayan mezotel hücrelerine göre daha toksik etki göstermişlerdir. Türevlerin konsantrasyona bağlı olarak hücre göçü ve koloni oluşum yeteneklerini de baskıladığı sonucuna varılmıştır. Ek olarak, hücre proliferasyon mekanizmasında etkin sinyal yolaklarında rol alan anahtar proteinlerin aktivasyon ve ekspresyon seviyeleri incelendiğinde; türevlerin konsantrasyon bağımlı olarak ERK1/2, AKT, STAT3 ve ERK5 protein fosforilasyonunu baskıladığını fakat total ifadelerinde değişime neden olmadığını göstermiştir. İlaveten genel olarak hücre ölümü ile ilişkilendirilen stresle aktive olan MAPK ailesinin diğer alt üyeleri olan JNK/SAPK ve p38 sinyal yolaklarının konsantrasyon bağımlı olarak indolin-2-on türevlerince aktive edildiği bulgusuna da ulaşılmıştır. Tüm bu sonuçlar indolin-2-on türevi bileşiklerin MM hücreleri için anti-kanser potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Malignant mesothelioma (MM) is a malignancy arising from a thin layer of tissue lining the pleural, peritoneal and pericardial serous spaces of the body. The low selectivity of existing anticancer drugs in the treatment of MM or the resistance of cells over time reveals the importance of the need for the design and synthesis of new drug candidates for effective and safe treatment. Targeting cancer cells with small molecule inhibitors has been validated as a potential therapeutic strategy. In this context, indolin-2-one is a versatile scaffold used to develop potential anticancer agents. In this study, the anti-proliferative activity of four indolin-2-one derivative compounds that were originally designed and synthesized were evaluated. The potential of the synthesized compounds was first investigated by MTT analysis in mesothelium (MeT-5A) and malignant mesothelioma (SPC111, SPC212) cell lines. The compounds exhibited anticancer activity by concentration-dependent inhibition of growth in both MM cell lines. In addition, the compounds were more toxic to cancer cells than to non-cancer mesothelial cells. It was concluded that the derivatives also suppressed cell migration and colony formation abilities depending on the concentration. In addition, examining the activation and expression levels of key proteins involved in active signaling pathways in cell proliferation mechanism showed that the derivatives suppressed ERK1/2, AKT, STAT3 and ERK5 protein phosphorylation in a concentration-dependent manner but did not cause a change in their total expression. Moreover, JNK/SAPK and p38 signaling pathways which is generally associated with cell death, were concentration-dependently activated by indolin-2-one derivatives. All these results show that indolin-2-one derivative compounds have anti-cancer potential for MM cells.