Halofuginonun hücre proliferasyonu ile ilgili sinyal yolaklarına etkisinin araştırılması

Abstract

Malignant mezotelyoma (MM) özellikle asbeste uzun süre maruz kalma sonucu gelişen kötü huylu bir kanser türüdür. Sigara içmeye bağlı olarak gelişen akciğer kanseri ise ölüm nedenleri arasında dünya çapında ikinci sırada yer alır. Her iki hastalık da hem kemoterapotik hem de çok yönlü olarak gelişen tedavilere rağmen devam eden ciddi sağlık sorunlarındandır. Bu tez çalışmasında, geleneksel Çin tıbbında kullanılan ve bitkisel kaynaklı febrifugin analoğu olan halofuginon isimli maddenin MM ve akciğer kanserinde tedavi amaçlı kullanılabilirliği araştırılmıştır. Çalışmada ilk olarak halofuginonun mezotelyoma, MM ve akciğer kanseri hücrelerinde öncelikle hücre morfolojisine olan etkisi araştırılmıştır. Devamında aynı hücrelerin hücre canlılığına etkisi konsantrasyon bağımlı asit fosfataz deneyi ile incelenmiştir. Etkinliği belirlenen konsantrasyonlarla halofuginonun, JAK/ STAT, PI3K/ Akt ve MAPK yolaklarından klasik MAPK yolağı, JNK ve p38 MAPK yolaklarına etkisi araştırılmıştır. Halofuginon hücre canlılığı üzerinde konsantrasyon bağımlı olarak etki göstermiştir. Kanser hücrelerinin HF uygulamalarına kontrol hücrelerine göre daha hassas oldukları bulunmuştur. İlaveten HF kanser hücrelerinde JAK/ STAT ve ERK1/2 yolaklarını baskılarken, mezotelyal hücrede böyle bir etki gözlenmemiştir. Akt yolağında gözlenen değişim ise kanser hücrelerinde ardışık konsantrasyonlarda artışı yönündedir. Bunlarla birlikte çabuk baskılanması bağlamında akciğer kanseri hücresi, MM hücresinden daha hassas cevap vermektedir. İlaveten Halofuginon, p38 protein fosforilasyonunda artış nedeninin apoptotik indüklenme ile bağlantılı olabileceği düşünülmektedir. Halofuginonun malignant mezotelyoma ve akciğer kanseri hücrelerine etkisiyle ilgili çalışmalar tarafımızca ilk kez yapılmıştır. Halofuginonun, bu hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere etken madde olabileceği düşünülmektedir.Malignant mesothelioma (MM) is a type of malignant cancer that develops as a result of long-term exposure to asbestos. Lung cancer due to smoking is the second leading cause of death worldwide. Both diseases are still serious health problems despite both chemotherapeutic and multifaceted treatment. In this thesis, the use of halofuginone, a plant-derived febrifugin analogue used in traditional Chinese medicine, for treatment of MM and lung cancer was investigated. First, we investigated the effect of halofuginone on cell morphology in mesothelioma, MM and lung cancer cells. Subsequently, the effect of the same cells on cell proliferation was investigated by concentration dependent acid phosphatase assay. Halofuginone with effective concentrations of JAK/ STAT, PI3K/ Akt and MAPK pathway in the classical MAPK pathway, JNK and p38 MAPK pathways were investigated. Halofuginone showed a concentration dependent effect on cell viability. Cancer cells were found to be more sensitive to HF applications than control cell. In addition, HF inhibited JAK/ STAT and ERK1/ 2 pathways in cancer cells, whereas no such effect was observed in mesothelial cells. The change observed in the Akt pathway is the increase in consecutive concentrations in cancer cells. However, in the context of rapid repression, the lung cancer cell is more responsive than in the MM cell. In addition HF is thought to be associated with apoptotic induction due to an increase in p38 protein phosphorylation. Studies on the effect of halofuginone on malignant mesothelioma and lung cancer cells were made by us for the first time. It is thought that halofuginone may be the active ingredient for the treatment of these diseaes.