Reconstruction of a brain-specific genome-scale metabolic network model for Mus musculus for the investigation of neurodegenerative diseases

Abstract

Genom ölçekli metabolik ağların organizmaların metabolik davranışlarını ve yolak aktivitelerini modellemek için çok kullanışlı oldukları bilinmektedir. Böyle bir model daha önce insanda nöron-astrosit ilişkisine dayalı beyin metabolizması için oluşturulmuştur. Fakat nörolojik hastalıklar için en yaygın olarak kullanılan model organizma olan Mus musculus (fare) için beyne özgü bir metabolik ağ henüz mevcut değildir. Bu çalışmada, daha önce oluşturulan insan beyin ağı baz alınarak fare için genom ölçekli beyne özgü bir metabolik ağ homoloji tabanlı bir yaklaşımla oluşturuldu. Bu ağ modelinin son hali 585 gen ve 917 reaksiyon içermektedir. Oluşturulan metabolik ağ modeli kullanılarak sağlıklı fareler için tahmin edilen metabolik davranışlar, literatürle uyumlu çıkmaktadır. MPTP enjekte edilerek ve Pink1 geni silinerek oluşturulan Parkinson hastalığı (PH) fare modellerine ve bunların kontrol grupların ait transkriptom verileri, Gene Expression Omnibus veri tabanından alındı ve fare beyin metabolik ağı üzerine haritalanarak metabolik akı dağımları hesaplandı. Bu veriler üç farklı transkriptom veri entegrasyon yöntemi ile birlikte çeşitli koşullara özgü metabolik davranışların analizinde kullanıldı. Gen ekspresyonu verilerinin metabolizma üzerindeki etkisini en iyi gösteren yöntem E-Flux yöntemi olarak bulundu. Ayrıca deneysel fare modellerinin Parkinson hastalığındaki metabolik değişiklileri yansıtabilme kaliteleri karşılaştırıldı. MPTP ile oluşturulan fare modellerinin hastalık metabolizmasını Pink1 geni silinen modelden daha kapsamlı biçimde yansıttığı görüldü. Sonuç olarak, hesaplamalı modelleme yaklaşımı, deneysel PH fare modellerinin metabolik davranışlarını tahmin etmek ve PH için daha iyi deneysel fare modelleri geliştirmek için yeni bir yaklaşım olarak hizmet edebilir.Genome-scale metabolic networks were proven to be very useful to model metabolic behaviors and pathway activities of organisms. Such a model was previously reconstructed for neuron-astrocyte coupled brain metabolism in human. However, a brain-specific genome-scale metabolic network for Mus musculus (mouse), which is the most commonly used model organism for neurological diseases, is not available yet. In the present study, the brain-specific metabolic network in mouse was reconstructed at genome-scale by a homology-based approach using the available human brain network as a template. The final network model includes 585 genes controlling 917 reactions. The reconstructed network model can predict healthy resting-state metabolic phenotypes of mouse brain compatible with literature. The transcriptome data of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) injected mouse model,Pink1 knockout mouse model of Parkinson's disease and their control groups were obtained from Gene Expression Omnibus database and mapped on the reconstructed metabolic network to predict reaction rates. Three different transcriptome data integration methods were used to analyze condition specific metabolic behaviors. The best method to represent the effect of gene expression data on metabolism was E-flux, based on the results at this study. The quality of the animal models to reflect the metabolic changes in PD were also tested. It was seen that MPTP injected mouse PD model reflects the PD metabolism more comprehensively than the Pink1 knockout model. As a conclusion, the computational modeling approach can predict the changes in mouse brain metabolism in PD animal models and can serve as a new approach to develop better mouse models for PD.