CD133 Pozitif Olan Kanser Kök Hücreleri Hedeflenmiş Işığa Duyarlı Fotodinamik Terapi Ajanı Sentezlenmesi ve in vitro Uygulamaları

Abstract

Halen ülkemizde ve dünyada ikinci ölüm nedeni olan kanser hastalığının tedavisinde tam anlamıyla etkin bir tedavi yöntemi bulunamamıştır. Bu nedenle her geçen gün bu konu üzerinde yapılan araştırmalar artarak devam etmektedir. Bu yapılan araştırmaların bir kısmını bilinen geleneksel tedavi yöntemleri oluştururken diğer kısmı da geliştirilmeye çalışılan alternatif tedavi yöntemleri oluşturmaktadır. Fotodinamik terapi bu alternatif tedavi yöntemleri arasında üzerinde en çok çalışılan ve oldukça etkin tedavi sağlayan bir yöntemdir. Fotodinamik terapi ilkesi; ışığa duyarlı bir maddenin uygun dalga boyundaki görünür ışığa maruz bırakılmasıyla oluşan serbest radikaller ve singlet oksijenin (1O2) yağ, protein ve nükleik asitler gibi birçok biyolojik molekülle etkileşmesiyle kanser hücrelerini tahrip etmesi esasına dayanır. Terapide kullanılan ışığa duyarlı maddenin fiziko-kimyasal nitelikleri, PDT?nin etkinliğinde belirleyici rol oynamaktadır. İdeal bir ışığa duyarlı madde, tek başına hücre ortamında toksik etki göstermezken yüksek dalga boyundaki ışıkla uyarıldığında toksisiteye sebep olmaktadır. İkinci nesil ışığa duyarlı maddeler sınıfında yer alan ftalosiyanin (phthalocyanine; Pc) bileşiklerinin herhangi bir grupla sübstitüe edilmeden kullanılması durumunda fotoaktivite etkinliğinin zayıfladığı bilinmektedir. Çeşitli gruplarla asimetrik olarak sübstitüe edilen Pc moleküllerinde ise oldukça etkin bir fotoaktivite görülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, PDT?de kullanılmak üzere sentezlenen ışığa duyarlı maddelerin biyomoleküllerle konjuge edildiğinde, kanserli dokunun hedeflenmesi ve hedef tümör hücrelerinde birikimin artırılmasının mümkün olduğunu göstermiştir. Kanserin oluşmasını, başka organlarda yıllar sonra ortaya çıkmasını, kanser ilaçlarına rağmen kanser hücrelerinin hayatta kalmasını yani kısaca ilaç direncini oluşturan en önemli faktör KKH?dir. Meme, kalınbağırsak, beyin, pankreas ve karaciğer gibi kanserlerde kök hücreler tanımlanmış ve araştırmalar derinleştirilmiştir. Günümüzde modern kanser tedavilerinin içinde kanser kök hücrelerinin de hedeflenmesi bulunmaktadır. Çok etkili bir ilaç bulunmamakla birlikte yoğun bir araştırma programı yürütülmektedir. Kanser ilaçlarının yanında kanser kök hücrelerini de ortadan kaldıracak ilaçların geliştirilmesi ile kanserde iyileşme şansının yüksek oranda arttırılacağı olasıdır. Gerçekleştirilen bu projenin amacı, PS olarak kullanılan Pc bileşiklerinin biyolojik moleküller ve florofor gruplar ile konjugasyonuyla kanser kök hücrelerini hedefleyen bir PDT AJANI geliştirmektir. Proje kapsamında sentezlenen PDT ajanının özel olarak tasarlanmış olan yeni bir peptid dizisi ile konjugasyonu sayesinde kanser kök hücrelerini hedeflemesi ve buna ek olarak yapıya eklenen olan bir söndürücü grup ile PDT ajanının hedef dokuya ulaşana kadar inaktif olması sağanmıştır. Geliştirilecek olan PDT ajanı hedef dokuya ulaştığında kanser peptid dizisinin KKH biyobelirteçlerine substrat olan dizilimi ile KKH?lerine tutunmuştur ve bu aşama sonrasında kanser hücrelerinde aşırı salgılandığı bilinen MMP tarafından hidroliz edilmesiyle PDT ajanı aktif hale gelmiştir. Aktif hale gelen PS?in, fotodinamik etki yanında floresan özellik sayesinde görüntülemeye imkân sağlamıştır. Hedeflenen PDT ajanı bu yönüyle üçüncü nesil ışığa duyarlı maddeler sınıfına girmektedir. Biyolojik ligand kullanımı fizyolojik koşullarda dokulara herhangi bir kimyasal toksisite sağlamaması nedeniyle önemlidir. Gerçekleştirilmiş proje, kanserin teşhis-tedavisi ve PDT ajanının vücut içerisinde görüntülenmesinde kullanılabilecek aynı anda iki hedefi olacak şekilde kanserli dokulara tutunarak birikebilecek çok fonksiyonlu hedef molekülünün sentezlenmesi ve bu bileşiğin fiziko-kimyasal özelliklerini, antikanser aktivitelerinin in vitro ortamlarda incelenmesinden oluşmaktadır. Bu proje kapsamında, kanser tedavisi için gerekli olan birden fazla özelliği aynı molekül içerisinde bulunduran KKH hedefli PDT Ajanı geliştirilmiştir.