Reconstruction and transcriptome based analysis of rat brain-specific genome-scale metabolic network model for parkinson's disease

Abstract

Parkinson hastalığı dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen en yaygın nörodejeneratif hastalıklardan biridir. Hastalık dopaminerjik nöron dejenerasyonu ile karakterizedir. Parkinson çok faktörlü kompleks bir hastalık olup, yanlış protein katlanması, lewy cisimciği oluşumu, dopaminerjik nöron kaybı ve mitokondriyel fonksiyonel bozukluk gibi birçok moleküler mekanizmanın hastalığın gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. Hastalığın kompleks olması ve her hastada farklı semptomların varlığı sistem biyolojisi yaklaşımını zorunlu kılmaktadır. Kısıt tabanlı modelleme, yaygın olarak kullanılan bir sistem biyolojisi yaklaşımıdır. İnsan hastalıklarının çoğu metabolizma ile ilişkilendirilmektedir. Genom ölçekli metabolik modeller genotip ve fenotip arasında bağlantıyı sağladıkları için normal ve hastalıklı durumda moleküler mekanizmaları anlamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Rattus norvagicus, klinik ve ilaç deneyi araştırmalarında yaygın olarak kullanılan bir model organizmadır. Bu tez çalışmasında öncelikle PD ile ilişkili altı sıçan transkriptom veri seti, aralarındaki benzersizliğin bağlamını araştırmak için metabolik genler kullanılarak hiyerarşik küme analizine tabi tutuldu. Ardından, literatürde ilk kez, insan ve fare beynine özgü mevcut olan metabolik modeller referans olarak kullanılarak sıçan beynine özgü ve 994 reaksiyon ve 766 genden oluşan bir metabolik model oluşturuldu. Koşula özgü metabolik modeller oluşturmak için bu çalışmada Parkinson hastalığı ile ilişkili altı sıçan transkriptom veriseti kullanıldı. Transkriptom verisetleri, iMAT ve INIT algoritmaları aracılığıyla sıçan beynine özgü genom ölçekli metabolik modele entegre edildi. Koşula özgü metabolik modeller kullanılarak yapılan kısıt tabanlı analizler, tahmin edilen akı değerlerinin literatür bulguları ile tutarlı olduğunu göstermiştir. Böylece, geliştirilen sıçan beynine özgü genom ölçekli metabolik modelin doğrulanması gerçekleştirilmiştir. LseiFBA ve Lineer LseiFBA yöntemlerinin hastalık durumundaki akı değerlerini daha doğru tahmin ettiği tespit edilmiştir.Parkinson's disease (PD), affecting millions of people worldwide, is one of the most common neurodegenerative diseases. PD is mainly characterized by the neurodegeneration of the dopaminergic neurons. It is a complex multifactorial disease, and numerous molecular mechanisms have been implicated in the development of PD, including mis-folded protein formation, loss of dopaminergic neurons, and mitochondrial malfunctions. The complexity of the disease and the presence of different symptoms in each patient necessitate a systems biology approach. Constraint-based modelling is commonly used as a systems biology approach to analyze metabolism, and it requires a genome-scale metabolic model (GEM) reconstruction, which is based on comprehensive biochemical information. Many diseases in humans are intimately connected to metabolism. GEMs are widely utilized to elucidate the healthy and disease state of the cell since they provide a mechanical connection between genotype and phenotype. Rattus norvagicus is a commonly used model organism in clinical and pharmaceutical research. In this thesis study, six rat transcriptome datasets associated with PD were subjected to hierarhical clustering analysis by using metabolic genes to investigate the context of similarity/dissimilarity of transcriptome datasets. Later, a rat brain-specific GEM, which consists of 994 reactions and 766 genes, was reconstructed for the first time in literature by utilizing the human brain-specific GEM and mouse brain-specific GEM as templates. Then, the six rat transcriptome datasets associated with PD were used to generate context-specific models. Transcriptome datasets were integrated into rat brain-specific models through iMAT and INIT algorithms. Constraint-based modeling (FBA, MOMA, LseiFBA, modified linear LseiFBA,) on obtained context-specific metabolic networks showed that the predicted flux values are within the range of literature observations, validating the newly reconstructed rat brain-specific GEM. LseiFBA and linear modified LseiFBA gave more accurately predicted major fluxes in PD rat models.