Fenol pirazol türevi siklotrifosfazen bileşiklerinin sentezi ve biyolojik aktivite özelliklerinin incelenmesi

Abstract

Bu tez çalışmasında, hekzaklorosiklotrifosfazen, trimer, (1) ile pirazol türevleri 4-kloro-2-(1H-pirazol-3-il)fenol (2a) ve 2-(1H-pirazol-3-il)fenol (2b)'ün nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonları incelenmiştir. Baz etkisinin ürün çeşitliliği ve reaksiyon verimi üzerindeki etkisini karşılaştırmak amacıyla, hem zayıf bir baz olan trietilamin (Et?N) varlığında hem de daha kuvvetli bir baz olan sodyum hidrür (NaH) kullanılarak aynı reaksiyon koşullarında reaksiyonlar gerçekleştirilmiştir. Reaksiyonların ilerleyişi ve ürün dağılımı, reaksiyon karışımlarına ait 31P{1H} NMR spektrumları yardımıyla detaylı olarak değerlendirilmiştir. Bileşik 1 ile 2a'nın her iki baz varlığında da gerçekleştirilen reaksiyonları sonucunda monospiro (3a), trans dispiro (4a-I), cis dispiro (4a-II), trans-trans-cis trispiro (5a-I) ve cis-cis-cis trispiro (5a-II) siklotrifosfazen türevlerinin oluştuğu belirlenmiştir. Klor atomu içeren ve içermeyen pirazol türevi siklotrifosfazen bileşiklerinin biyolojik özelliklerinin incelemek amacıyla 1 ile 2b'nin reaksiyonları literatüre göre gerçekleştirilmiştir. Bileşik 1 ile 2b'nin NaH bazı varlığında ki reaksiyonları sonucu pirazol grubunun N1 atomu üzerinden bağlanması ile N1 ucundan mono sübstitüe siklotrifosfazen türevleri, pirazol grubunda ki N2 atomu üzerinden bağlanması ile ise spiro siklotrifosfazen bileşiklerinin oluştuğu bilinmektedir. Et?N bazı varlığında reaksiyonları incelendiğinde ise sadece N2 atomu üzerinden siklotrifosfazen halkasına bağlanması nedeniyle monospiro (3b), trans dispiro (4b-I), trans-trans-cis trispiro (5b-I) bileşikleri izole edilmiştir. 4-kloro-2-(1H-pirazol-3-il)fenol iskeletinin siklotrifosfazen halkasına farklı bağlanma modellerini içeren türevlerini elde etmek amacıyla, dispiro 2,2?-bifenoksi grupları içeren bileşik 6 ile 2a ve 2b'nin nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonları gerçekleştirilmiş; N1-bis geminal (7a ve 7b) ile N2-monospiro (8a ve 8b) siklotrifosfazen türevleri sentezlenmiştir. İzole edilen bileşiklerin (3a, 3b, 4a-I, 4b-I, 5a-I, 5b-I, 6, 7a, 7b, 8a ve 8b) yapıları elementel analiz, MALDI-TOF kütle spektrometrisi, 1H ve 31P NMR spektroskopileri ile karakterize edilmiş; uygun kristallere sahip olan ve ilk kez sentezlenen bileşiklerin (3a, 4a-I, 5a-I, 7a ve 8a) yapıları tek kristal X-ışını kırınımı yöntemiyle aydınlatılmıştır. Ayrıca, bileşiklerin termal kararlılıkları termogravimetrik analiz (TGA) ile incelenmiştir. Sentezlenen inorganik-organik hibrit moleküllerin, antimikrobiyal özellikleri ve pankreas kanser hücre hatlarına karşı sitotoksik etkileri araştırılmıştır. Bileşik 3a'nın, PANC-1 (IC50= 24.57 µg/mL) ve MIA PaCa-2 (IC50= 23.30 µg/mL) hücrelerine karşı potansiyel antikanser aktivite sergilediği belirlenmiştir. Antimikrobiyal özellikleri incelendiğinde ise disk difüzyonu testi sonucunca 4b-I'in E.coli üzerinde antimikrobiyal etkinliği tespit edilmiştir.In this thesis study, the nucleophilic substitution reactions of hexachlorocyclotriphosphazene (1) with the pyrazole derivatives 4-chloro-2-(1H-pyrazol-3-yl)phenol (2a) and 2-(1H-pyrazol-3-yl)phenol (2b) were investigated. In order to compare the effect of the base on product diversity and reaction yield, the reactions were carried out under identical conditions in the presence of both a weak base, triethylamine (Et?N), and a stronger base, sodium hydride (NaH). The progress of the reactions and product distributions were evaluated in detail by means of ³¹P{¹H} NMR spectroscopy of the reaction mixtures. As a result of the reactions of compound 1 with 2a in the presence of both bases, monospiro (3a), trans-dispiro (4a-I), cis-dispiro (4a-II), trans-trans-cis trispiro (5a-I), and cis-cis-cis trispiro (5a-II) cyclotriphosphazene derivatives were formed. In order to investigate the biological properties of cyclotriphosphazene compounds containing and not containing a chloro substituent on the pyrazole ring, the reactions of 1 with 2b were carried out according to the literature procedure. It is known that, in the presence of NaH, the reactions of 1 with 2b afford N1-end monosubstituted cyclotriphosphazene derivatives via coordination through the N1 atom of the pyrazole group, whereas coordination through the N2 atom leads to the formation of spiro cyclotriphosphazene compounds. When the reactions were examined in the presence of Et?N, only coordination through the N2 atom to the cyclotriphosphazene ring was observed, and the monospiro (3b), trans dispiro (4b-I), and trans-trans-cis trispiro (5b-I) compounds were isolated. In order to obtain derivatives of the 4-chloro-2-(1H-pyrazol-3-yl)phenol framework featuring different binding modes to the cyclotriphosphazene ring, nucleophilic substitution reactions of dispiro 2,2?-biphenoxy-containing compound 6 with 2a and 2b were performed. As a result, N1-bis-geminal (7a and 7b) and N2-monospiro (8a and 8b) cyclotriphosphazene derivatives were synthesized. The structures of the isolated compounds (3a, 3b, 4a-I, 4b-I, 5a-I, 5b-I, 6, 7a, 7b, 8a, and 8b) were characterized by elemental analysis, MALDI-TOF mass spectrometry, and ¹H and ³¹P NMR spectroscopy. Furthermore, the molecular structures of the newly synthesized compounds suitable for crystallization (3a, 4a-I, 5a-I, 7a, and 8a) were elucidated by single-crystal X-ray diffraction analysis. In addition, the thermal stabilities of the compounds were investigated by thermogravimetric analysis (TGA). The antimicrobial properties and cytotoxic effects of the synthesized inorganic–organic hybrid molecules against pancreatic cancer cell lines were also evaluated. Compound 3a exhibited potential anticancer activity against PANC-1 (IC?? = 24.57 µg/mL) and MIA PaCa-2 (IC?? = 23.30 µg/mL) cell lines. In terms of antimicrobial activity, disk diffusion test results revealed that compound 4b-I showed antimicrobial activity against E. coli.