Integrative analysis of multi-cellular genome-scale metabolic networks with cell type specific transcriptome data predicted by deconvolution algorithms: Application to Parkinson's disease

Abstract

Genom ölçekli metabolik ağların (GMA) akı denge analizi (ADA) tekniği ile analiz edilmesinin hastalıkların metabolizmasının analizinde oldukça faydalı olduğu kanıtlanmıştır. Hastalıkların altında yatan nedenleri belirlemek için çeşitli GMA tabanlı çalışmalar yapılmıştır. Fakat bu çalışmalarda hücre spesifik olmayan toplu gen ekspresyon verileri kullanılmıştır. Hastalıkların metabolizma üzerindeki etkilerinin çoğu dokusal hatta hücresel düzeyde görüldüğünden, karmaşık hastalıkların altında yatan nedenleri belirlemek için daha spesifik yaklaşımlar gereklidir. Bu çalışmada Parkinson hastalığının (PH) moleküler mekanizmalarını hücresel seviyede analiz etmek için hücre tipine özgü (HTÖ) gen ekspresyon verileri ve beyne özgü GMA modeli kullanılmıştır. PH'nın böyle bir verisi olmadığından, HTÖ gen ekspresyon verilerini elde etmek için Multi-measure individual deconvolution (MIND), cellR ve CIBERSORTx algoritmaları kullanılmıştır. Tahmin edilen HTÖ gen ekspresyon verileri, temel bileşenler analizi, diferansiyel gen ekspresyon analizi ve gen ontolojisi (GO) zenginleştirme analizi tekniklerine dayalı olarak değerlendirilmiştir. GO zenginleştirme analizinde, nöronlar ve astrositler için PH ve normal örnekler ayrı ayrı kullanılarak tahmin edilen ekspresyon verileri karşılaştırılmıştır. cellR ve CIBERSORTx algoritmalarıyla elde edilen sonuçlar değerlendirme kriterlerine göre başarısız bulunduğu için çalışmanın geri kalanında MIND algoritmasının sonuçları kullanılmıştır. Akı denge analizi (ADA) 671 gen tarafından kontrol edilen 994 reaksiyondan oluşan beyne özgü GMA modeli iBrain671 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. iBrain671, astrosit ve nörondan oluştuğu için HTÖ gen ekspresyon verilerinin haritalanmasına olanak sağlar. GIMME algoritması kullanılarak HTÖ gen ekspresyon verilerinin iBrain671'e haritalanmasıyla koşula özgü GMA modelleri elde edilmiş ve PH tepkime hızlarının (akıların) tahmini gerçekleştirilmiştir. MIND algoritması ile tahmin edilen HTÖ gen ekspresyon verileriyle oluşturulan hastalığa özgü GMA modeli kullanılarak tahmin edilen tepkime hızı dağılımının literatür bilgileri ile uyumlu olduğu gözlemlenmiştir.Transcriptome-incorporated Flux Balance Analysis (FBA) of genome scale metabolic network (GMN) models has been proven to be useful for the elucidation of metabolic alterations in diseases. However, these studies were performed using bulk transcriptomic data, which comprise various cell types. More specific approaches are necessary to identify underlying reasons for complex diseases since most of the effect of diseases on metabolism are observed at tissue even cellular level. Cell type specific (CTS) gene expression data and a brain-specific GMN model were used in GMN-based flux prediction in this study to obtain a better insight on molecular mechanisms of Parkinson's Disease (PD) from a metabolic perspective. Multi-measure individual deconvolution (MIND), cellR and CIBERSORTx algorithms were used to predict CTS gene expression data since there are no available such data for PD. The predicted CTS gene expression data were evaluated based on principal component analysis (PCA), differential gene expression analysis and gene ontology (GO) enrichment analysis techniques. Results showed that the predictions by cellR and CIBERSORTx algorithms were poor based on the evaluation criteria, and they were not further pursued in this study. Later, MIND-predicted CTS gene expression data was mapped on iBrain671, a brain-specific GMN model that comprises 994 astrocytic and neuronal reactions controlled by 671 genes, to predict metabolic fluxes using Flux balance analysis (FBA) framework through GIMME algorithm. The predicted flux distribution of the disease-specific GMN that was generated by mapping CTS gene expression data predicted by using MIND algorithm was shown to be compatible with literature information.